乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体（HR）阳性乳腺癌是最常见的亚型，大多发生在绝经后人群。尽管辅助内分泌治疗大大改善了这类患者的预后，但患者的术后复发风险一直存在，甚至持续至确诊五年以后。因此，延长辅助内分泌治疗的时间在理论上是可行的，因此关于探索延长三苯氧胺（TAM）或芳香化酶抑制剂（AI）治疗时间的大型临床试验也一直在进行之中。
目前已经有临床研究结果表明，在辅助内分泌治疗中5年的AI疗效优于TAM，而TAM序贯AI5年也是推荐的治疗选择之一。TAM初始治疗5年后，继续延长治疗与安慰剂组或不延长组相比可以明显提高患者的无病生存期（DFS）。但是，5年AI治疗后继续延长使用5年的临床获益目前尚未明确。
此外，延长内分泌治疗的最有效时间目前尚不清楚。从另一方面来看，治疗时间的延长也会增加AI的副作用，影响患者的生活质量：例如，服用内分泌治疗药物的患者经常会出现潮热、关节痛、骨痛，以及认知和行为方面的不良反应。因此导致患者治疗依从性降低，甚至有相当比例的患者过早停止治疗，最终导致更差的治疗效果。此外，AI治疗所引起的骨质疏松症，增加了患者骨折的风险，也增加了相关并发症和死亡事件的发生率，同时也给患者带来了额外的经济负担。
这项SecondaryAdjuvantLong-TermStudywithArimidex[anastrozole](SALSA)研究，目的在于探索HR阳性绝经后乳腺癌患者在完成5年的辅助内分泌治疗后，继续延长AI治疗的时间是2年或是5年更优。
研究内容
研究设计：
ABCSG-15/SALSA（NCT）是一项由研究者发起的，多中心、前瞻、非盲、随机对照III期临床研究，入组患者来自澳大利亚75个医疗中心。入组患者年龄小于等于80岁，确诊为HR阳性乳腺浸润性癌，病理分期为I,II,III期，并且没有复发迹象。在随机前12个月内所有患者都已经服用辅助内分泌治疗药物（TAM、AI或2者序贯）5年（±12月）。1：1随机入组口服阿那曲唑（1mg每天）延长2年组或5年组。
基线检查：妇科检查，包括阴超；腹部B超或CT；胸部X线或CT；乳腺钼靶；实验室检测，包括肿瘤标志物CEA和CA；骨密度。试验开始后前5年内，每半年进行一次临床随访和放射检查。5年后每年进行一次临床随访和乳腺钼靶检查。
试验中阿那曲唑的剂量不会增减，但是允许≤3个月的临时停服。除了阿那曲唑，其他的抗肿瘤治疗药物是不允许的。根据现行的指南，对骨质疏松患者进行骨靶向治疗是允许的。严重的不良反应和不良反应导致的治疗中断会在30天时进行临床记录。
研究终点：
主要终点：无病生存期（DFS），定义为随机分组至局部或远处复发、对侧乳腺癌、第二原发癌、其他原因死亡。对随机分组2年后（即2年组治疗结束时）未退出研究且未复发患者进行主要终点分析。
次要终点：不同治疗持续时间对总生存期（OS）的影响，以及对侧乳腺癌、第二原发癌和首次临床骨折时间。
统计学分析：
因为前2年2个组的治疗方式是一样的，所以选择随机2年后开始作为事件分析的起点。计划入组例，预计会有例患者出现复发或死亡，服药5年和服药2年两组间的最大风险比（HR）0.74；这些计算基于随机5年后2组的DFS分别为94%和92%。这个事件数可以在双侧检验中有85%的效能，且只有5%的脱落率，而且5%在头两年发生。预计对每位患者的总随访期为10年（包括治疗阶段和随访阶段）。
应用Kaplan–Meier求生存曲线，并进行对数秩检验。采用COX比例风险回归模型估计风险比（HR）和95%可信区间。为了调整潜在的混杂因素，又使用了随机化时的分层标准进行多因素分层分析，如患者年龄、肿瘤组织学分级和是否进行过放疗。
COX模型同时也用在了各亚组间的析因分析。基于远处复发事件和死亡事件又做了探索性的竞争析因分析。除了临床骨折的时事分析（因为未达假设事件数），其他事件都进行了敏感性分析。此外，根据治疗的依从性对亚组又进行了析因分析，对两组患者和仅在半年内坚持试验方案的患者又进行了DFS析因分析。同时又计算了在临床骨折之前的绝对风险降低事件，即在第二终点到达时需要额外治疗的患者数。所有分析均使用SAS分析软件，版本9.3和9.4。
研究结果
主要结果
从年2月到年6月共入组例患者，14例患者最终没有交知情同意书，最终例患者进入分析（包括例2年组和例5年组）（图1）。
两组间基线时的临床特征和结构特征相识。随机时的中位年龄为64岁，例患者(72.3%)的肿瘤直径小于2cm，例(66.3%)患者没有发现腋窝淋巴结转移，例(19.4%)为组织学高分级肿瘤。例(77.3%)患者为雌激素和孕激素受体均阳性，例(79.7%)患者曾行保乳手术治疗。有例（28.8%）患者曾进行新辅助化疗，有例（80.1%）患者曾进行辅助放疗。在主要分析人群例患者中，例(51.0%)在最初5年内接受他莫昔芬单药治疗，例(7.3%)接受芳香化酶抑制剂单药治疗，例(41.7%)接受芳香化酶抑制剂与他莫昔芬序贯治疗（表1）。
中位随访月（97.8-.1月）。随机开始后2年（例脱落没有进入分析）开始，/（20.9%）例患者出现疾病进展或死亡。2个治疗组均发生了例。87例（2.7%）患者的首发事件为区域复发，68例（2.1%）患者为发生对侧乳腺癌（表2）。例（5%）患者发生了远处复发，例（6.5%）患者首发表现为第二原发癌，例（4.7%）例患者不是因为复发死亡。
随访8年（随机化后10年）2治疗组间的DFS相似（2年组73.6%，5年组73.9%），HR0.99（95%CI,0.85to1.15;P=0.90）(图2A)。调整潜在的混杂因素后2组间仍相似（HR1.00;95%CI,0.86to1.16）。8年的OS也没有差异（2年组87.5%，5年组87.3%），HR1.02（95%CI,0.83to1.25）（图2B）。对侧乳腺癌的HR1.15（5%CI,0.75to1.77），第二原发癌的HR1.06（95%CI,0.81to1.38）。
亚组分析也没有看到有差异的群组。在以死亡为竞争事件的远处复发的竞争风险分析中，两组的结果也相似（HR0.99；95%CI,0.74to1.31）。从累积发病率曲线来看，5年组患者在大约5年治疗后的风险略低。在敏感性分析中，在所有癌症相关终点和亚组分析中2组间均结果相似。
副作用
阿那曲唑的副作用与该药物已知的毒性谱一致。在2年组有例（26.5）患者至少发生了有一次严重不良反，而5年组有例（40.2%）。研究者认为与阿那曲唑相关的严重不良事件分别40例(2.3%)和69例(4.0%)。其中，骨关节炎是最常报告的不良事件，2年组和5年组分别有29例患者(1.7%)和74例患者(4.3%)发生骨关节炎，而在临床骨折发生风险中，尽管两组的骨靶向药物使用相当，但骨折风险仍存在差异，2年组的临床骨折风险低于5年组（4.7%vs6.3%，HR=1.35，95%CI1.00～1.84）（图3）。治疗依从性
随着时间的推移，两组中止阿那曲唑延长治疗的患者百分比相似。在随机化后的前2年内，约20%的患者不再服用阿那曲唑，到5年时百分比增加至约33%。药物依从性患者的亚组探索性生存分析结果与意向治疗人群的结果相似。两组的无病生存期（HR=0.91；95%CI0.76~1.09）、总生存期（HR=0.92；95%CI0.72~1.16）、对侧乳腺癌（HR=0.98；95%CI0.60~1.60）、第二原发癌（HR=1.20；95%CI0.89~1.63）结果均相似。
讨论
本研究评估了HR阳性乳腺癌使用AI辅助治疗超过7年的临床获益和不良反应风险。在中位随访近10年后，研究发现延长AI辅助内分泌治疗至7年与10年的疗效相似，但延长至10年将增加患者临床骨折及其他不良反应的发生风险。在本项研究中并未有探索延长辅助治疗的临床价值，因为他莫昔芬辅助治疗5年后继续延长AI治疗的临床获益已经确认。在MR.17R研究中，接受延长来曲唑治疗的患者无病生存期显著长于接受安慰剂的患者（HR=0.66，95%CI0.48～0.91，P=0.01）。然而，这种更好的结局主要是由于第二原发性乳腺癌的减少，在任何预定义的亚组中均未观察到显著获益。在DATA研究中，比较了他莫昔芬辅助治疗2~3年后继续阿那曲唑治疗3年和6年的临床获益，但较长的治疗持续时间并未或比较短的治疗持续时间获益更多，而在IDEAL研究中，患者接受辅助治疗5年后继续接受2.5年或5年的来曲唑治疗，结果同样显示两组患者的DFS无显著差异。因此，在这些临床研究中均未观察到较长的治疗持续时间内获得总生存获益。
另外，本研究显示AI辅助治疗超过7年后会加重患者不良反应风险，例如肌肉骨骼系统症状，如关节痛和骨关节痛经常发生，骨折发生率（HR=1.%CI1.00～1.84）升高，这些后遗症可能持续数年。在一些研究中，患者中几乎一半有认知障碍、性功能障碍、情绪变化或体重增加。虽然ABCSG~16/SALSA研究表明，这些不良反应的发生率在两组是相似的，但对于5年组的患者来说，这些后遗症有额外3年的风险是一个不利的结果。同时，尽管这些副作用可以通过药物和生活方式干预减轻，但其发生通常导致降低患者的治疗依从性，增加患者的医疗负担。
鉴于本研究中并未将低复发风险的患者与高复发风险的患者区分开来，因此不能排除高复发风险患者具有获益的可能。然而，总体来说在接受5年辅助内分泌治疗的激素受体阳性乳腺癌绝经后女性中，芳香化酶抑制剂治疗延长2年而不是5年足以使大多数患者的获益最大化，而且不会增加不良反应发生的风险。
专家点评
傅佩芬教授点评Q:关于激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗延长，您怎么看？
目前我们临床治疗的乳腺癌中一半以上的患者为激素受体阳性乳腺癌，这部分乳腺癌术后的第一个复发高峰为3-5年，7-8年时出现二个复发高峰，所以很多人认为对HR阳性的患者来说，5年的内分泌治疗可能不够，需要延长治疗。ATLAS、aTTom研究证实了对于早期年轻乳腺癌患者10年的TAM治疗比5年TAM治疗进一步降低了乳腺癌的复发率和死亡率。但是很遗憾，对于绝经后乳腺癌内分泌治疗延长AI的大型临床试验似乎都失败了，均未看到OS的获益。MA17R研究中，虽然看到了接受延长来曲唑治疗的患者无病生存期显著长于接受安慰剂的患者（HR=0.66，95%CI0.48～0.91，P=0.01）。但是这种更好的结局主要来源于第二原发性乳腺癌的减少，在任何预定义的亚组中均未观察到显著获益。那么，据此，我们可以认为绝经后患者延长内分泌治疗没有意义么？我想答案是否定的，因为在绝经后HR+乳腺癌延长内分泌治疗的诸多研究中，比如MA17R、IDEAL、DATA等，我们很难找到相对一致的临床研究的设计，同时过多的低危患者的纳入也使得事件数的差异往往不能达到统计学意义。而通过EBCTCG荟萃分析，我们看到了绝经后女性复发风险随着淋巴结转移数量的增加而增高的趋势，同样也看到了淋巴结阳性患者AI延长治疗的获益。
当然，在延长治疗中，我们也需要看到不良反应的增加，TAM的延长可以增加子宫内膜癌的机率，AI的延长会增加骨折风险以及心血管事件风险，同时也会影响生活质量。
所以，在内分泌延长治疗中，我们首先需要评估患者的复发风险，对于临床上有高危复发因素的年轻患者有证据支持可延长TAM至10年，对于绝经后淋巴结阳性的患者可以考虑延长AI治疗至10年。
Q:ABCSG-16/SALSA研究，对我们临床有什么启示?ABCSG-16/SALSA研究主要比较了绝经后HR+患者AI延长2年与5年的区别，结果是阴性的。由于72%入组患者的肿瘤直径小于2cm，66%的患者没有发现腋窝淋巴结转移，80%组织学分级为低级别或中级别，显然，这些特征更多代表的是一组复发风险相对较低的患者。因此，研究结果认为延长2年与延长5年对预后没有影响也是在情理之中的。但这样的入组人群特征并不能代表现实中所有应用内分泌治疗的患者。对于中低危的患者，我们可以考虑给予7年以内的内分泌治疗，而对于高危的患者，仍然需要10年的治疗。同样，ABCSG-16研究也并未回答对于低危患者来说5年的内分泌治疗是否足够的问题。
就我个人的观点来说，结合既往关于内分泌延长的多项研究以及荟萃分析的结果，对于不同危险度的患者可采取不同的时长治疗，包括5年，7年，10年。但难点在于很难严格划定这三类患者的界限，同时在制定内分泌治疗策略时还应该充分考虑患者的基础疾病、耐受性和依从性，以便做出综合评判。
专家简介傅佩芬教授主任医师外科学博士
硕士生导师
医院乳腺外科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国医师协会乳腺癌精准专业委员会委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤委员会副主任委员
浙江省肿瘤诊治质控中心乳腺癌专家委员会副主任
门诊时间：
周一上午（庆春院区）
周二上午（之江门诊）
姚敏亚教授主治医师
外科学博士
浙江大医院
乳腺疾病诊治中心主治医师
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
年曾至日本临床进修
年获“指尖上的艺术”中青年医师乳腺癌手术视频大赛南中国赛区一等奖
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