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中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究
技术指导原则
一、概述
骨质疏松症（Osteoporosis,OP）是一种以骨量低下、骨微结构损坏，导致骨脆性增加、易于发生骨折为特征的全身性骨病（世界卫生组织，）。年美国国立卫生研究院提出骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量。本指导原则主要阐述原发性骨质疏松症的绝经后骨质疏松症和老年骨质疏松症两种类型。
根据原发性骨质疏松症的临床表现和发病特点，与中医学医籍中记载的“骨痿”“骨痹”“腰背痛”等近似。中年之后，烦劳过度，耗损肾阴，水不胜火，虚火内盛，二者互为因果，终致虚者愈虚，盛者愈盛，肾精匮乏，髓无以生，骨失所养而发骨痿。腰为肾之府，腰痛的病因虽多，但终与肾虚有关。可见与骨质疏松症相近的骨痿、腰痛等症，其本皆为肾虚。至于疼痛的原因，中医学认为“不通”和“不荣”均可引起疼痛，肾阴亏虚，骨失濡养，虚火内盛，灼伤脉络，可致疼痛；肾气不足，鼓动乏力，气虚血瘀，闭阻经脉，亦可引发疼痛。临床常见的中医证候有肾阳亏虚证、肝肾阴虚证、脾肾两虚证、血瘀气滞证。
考虑到骨质疏松症的疗程较长，在立题之初，应遵循中医药学理论，充分考虑长期用药可能出现的不良反应，注意组方合理，方证相应。
本指导原则旨在用于指导中药新药治疗原发性骨质疏松症临床试验的设计。由于绝经后骨质疏松症和老年骨质疏松症的病理机制各有不同，临床表现、证候类型、治则治法等有一定区别，因此，临床试验应作为两个病种分别设计和观察。
本指导原则所提出的要求，只是药品监管部门目前较为一致的看法和认识，具有阶段性的特点。除了药品监管法规和技术要求中所规定的内容以外，其他不要求必须强制执行。如果申请人能够有充分的科学证据说明临床试验具备科学性、合理性，也同样获得认可。同时，随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，临床试验的要求也会随之更新,因此，本指导原则也会随着医学科学的进步，在更加科学、合理和方法公认的基础上，及时更新修订。
需要特别说明的是，本指导原则不能代替申请人根据具体药物的特点进行有针对性的、体现药物作用特点的临床试验设计。申请人应根据所研究药物的特点和临床定位，在临床前研究结果的基础上，结合学科进展以及临床实际，并遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，设计与实施临床试验，以客观评价中药新药治疗原发性骨质疏松症的有效性与安全性。
二、临床试验要点
中药新药临床试验需根据立题依据和目的，确定临床定位，制定药物的临床试验计划，明确不同阶段的临床试验目的而制定相应的临床试验方案，各期临床试验之间应进行合理衔接和有效地推进，依据前期研究获得信息来设计下一期的临床试验，并根据不同阶段的临床试验研究结果不断地进行风险/受益评估，尽可能在早期淘汰毒性大、风险高或无效的药物，以控制药物研发风险。
中药新药在临床试验前，应充分了解药物处方特点、研究基础、研究背景、疾病的特点和临床实际治疗情况等，确定合理的临床试验目的。根据试验目的，确定科学、合理和可行的临床试验方案。临床试验设计和实施过程中还应注重观察中药新药在同类药物中的作用特点，以期体现出药物的上市价值。
中药有效成份、有效部位制剂需进行中医证候、剂量探索等研究，应采取最新、公认的中医证候研究设计方法，为Ⅲ期确证性研究提供依据。
中药新药临床治疗骨质疏松症的终点目标是避免脆性骨折或降低骨折发生率，阶段性目标包括升高骨量或减少骨丢失、调节骨代谢、减轻或缓解临床症状和改善中医证候、降低跌倒风险（包括增加肌肉力量和平衡能力）或发生率等。
（一）定位于降低骨折风险
以骨折发生率为主要疗效指标，观察时限至少3年，以及足够的样本量。需要提供充分的长疗程用药的前期安全性研究资料。
鉴于定位于降低骨折风险的临床试验疗程过长，早期探索性试验可以采用替代指标（如骨密度、骨转换标志物等）作为主要疗效指标。
1.诊断标准
（1）骨质疏松症诊断标准根据中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定的《原发性骨质疏松症诊治指南（年）》进行诊断。
①在没有外伤或轻微外伤情况发生了脆性骨折，即可诊断为骨质疏松症。
②基于骨密度测量的诊断标准：目前通行可靠的方法是双能X线吸收法（DXA），检测结果与同性别、同种族峰值骨量比较，其标准偏差（T值）≥―1.0SD为正常；―2.5SD＜T值＜―1.0SD为骨量低下；T值≤―2.5SD为骨质疏松；T值≤―2.5SD，同时伴有骨折者为严重骨质疏松。以上标准适用于绝经后女性和50岁以上的男性。
（2）证候诊断标准中药复方制剂中医证候的选择应符合
方证相应的基本原则，按照权威、公认的原则拟定证候诊断标准。
2.受试者选择
（1）纳入标准作为治疗用药，纳入受试者需符合骨质疏松症诊断标准（脆性骨折或/和T值≤―2.5SD者）。根据试验目的、处方特点及临床前研究结果制定合适的受试者纳入标准，包括原发性骨质疏松症的分型、证候、是否有脆性骨折史等。应充分考虑选择已发生过脆性骨折或脆性骨折高危人群作为受试人群。
绝经后骨质疏松症和老年骨质疏松症应作为两个病种分别观察。
以绝经后骨质疏松症为目标人群者，年龄应＞45周岁、且自然绝经1年以上。以老年骨质疏松症为目标人群者，年龄应≥70岁。受试者的年龄原则上不设上限，但受试者的选择应符合伦理学要求。
（2）排除标准排除标准需根据药物的特点、目标适应症的情况，考虑有效性、安全性及伦理学等因素合理制定。
一般应排除合并严重心脏病、严重肝肾功能不全、恶性高血压、严重心衰、严重心律失常、腰椎或髋部有内置物、骨软化症、原发性甲状旁腺功能亢进症、糖尿病、精神病及其他影响骨代谢的疾病和药物应用者。
3.退出/中止标准
（1）受试者的退出根据原发性骨质疏松症疾病特点，制
定退出试验标准和紧急处理措施。试验过程中受试者新发骨折时，该受试者一般应退出试验，并采取必要的治疗措施。试验开始前，申请人应拟定病情恶化（如骨密度持续下降等）时是否决定受试者退出的具体标准，并会同研究者讨论核准。
（2）试验的中止临床试验中发现药物治疗效果太差甚至无效，不具有临床价值；或临床试验中发生严重安全性问题等，应及时中止试验。
4.对照选择
在符合医学伦理学原则的前提下，应尽量进行安慰剂对照试验，可采用加载试验设计，即基于基础治疗的安慰剂对照，基础治疗包括每日服用适量的元素钙和维生素D，试验组和安慰剂组的剂量应保持完全一致。
如果选择阳性药物对照时，阳性药物应具有充分的临床有效性证据；还应考虑药物与阳性药物在功能主治、中医辨证分型上的可比性。若采用等效或非劣效设计，界值的确定应该有充分依据。
5.疗程与有效性指标观测时点设计
根据前期探索性临床试验结果、临床试验目的、药物处方特点和主要疗效指标的变化特点，设定合理的疗程、给药方案和观测时点。
观察时限至少为3年。在3年观察过程中统计骨折发生率；
同时，骨密度每年检测1次；骨转换标志物3～6个月检测1次；临床症状每月观察记录1次。
6.有效性评价
以脆性骨折发生率为主要疗效指标。椎体骨折可测量胸、腰椎侧位相X线片和身高，非椎体骨折可观察骨折部位的X线片。同时，选择适当的时点检测骨密度和骨转换标志物。
骨密度的疗效评价应事先选定观察部位，通常选择腰椎和髋部，如果有充分的药理学试验证据支持药物主要的作用部位是皮质骨，也可选择其他部位作为骨密度疗效观察的目标部位。
骨转换标志物检测，应至少分别选择一项特异性反映骨形成和骨吸收的骨转换标志物，根据目前的研究进展，推荐测定血清Ⅰ型原胶原氨基端前肽（PINP）和血清Ⅰ型胶原交联羧基末端肽（S-CTX），根据检测值评估骨转换状态的变化。常用骨转换标志物见附录四。骨转换标志物的检测需注意中心一致性，充分保证基线、临床试验期间及临床试验结束后的可评价性。
此外，可考虑增加跌倒发生率、下肢肌肉力量、身体平衡能力等观察指标。
在评价药物的有效性时，应详细分析主要疗效指标与其他观察指标变化的内在逻辑关系，并作出充分的解释与讨论。
7.安全性评价
