弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，占全球NHL病例的40%[1]。在美国，DLBCL占NHL病例的25%，每10万人中有5.6人受到影响[2,3]；在欧洲，每,人中有3.8人受到影响[4]。约50-70%的DLBCL患者在常规一线免疫化疗后治愈[5]。其余30-40%的患者在初始反应后复发或表现出难治性疾病。大剂量化疗后进行自体干细胞移植(ASCT)是二线治疗期间的标准护理。然而，由于年龄、病史、器官功能障碍、疾病分期、合并症或其他原因，并非所有患者都适合接受ASCT[6]。不符合ASCT条件或ASCT失败的患者可以接受挽救性免疫化学疗法，但与ASCT相比，这些疗法的结局更差[5]。CORAL扩展研究回顾性审查了在三线治疗后接受或未接受ASCT的DLBCL患者的结果，并报告中位总生存期(OS)分别为10.0个月和4.4个月[7,8]。SCHOLAR-1是一项多队列回顾性研究，还审查了复发或难治性(r/r)DLBCL患者的结局，报告的中位OS为6.3个月[9]。这些糟糕的结果凸显了r/rDLBCL患者对创新治疗的需求未得到满足。
抗CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法可以有效治疗r/rDLBCL患者。CART细胞疗法涉及对患者的自体T细胞进行基因改造，以表达对肿瘤抗原具有特异性的嵌合抗原受体[10]。美国食品和药物管理局(FDA)于年10月批准了axicabtageneciloleucel(axi-cel)，并于年5月批准了tisagenlecleucel(tisa-cel)，而欧洲药品管理局(EMA)于年批准了这两种CART细胞疗法。
axi-cel和tisa-cel在单独的单臂临床试验和真实世界环境中均显示出疗效和可控的毒性特征，为患者提供了超越常规疗法的有希望的r/rDLBCL新治疗选择[11–16]。由于这两种CART细胞疗法几乎同时可用，因此了解它们的比较有效性对患者、临床医生、付款人和其他利益相关者很感兴趣，以帮助为临床决策提供信息并最大限度地提高患者利益。
随机对照试验(RCT)是评估比较疗效和安全性的金标准；然而，尚未对这两种治疗方法进行头对头RCT。在缺乏来自RCT的直接证据的情况下，可以使用来自独立临床试验和/或间接治疗比较(ITC)中的真实世界研究的数据来评估比较疗效。但是，如果研究之间存在实质性差异，则应极其谨慎地进行ITC。例如，由于研究设计和患者人群的异质性，来自单独试验的数据可能会引入偏倚，而真实数据可能会受到多种偏倚来源的敏感性的限制，例如缺乏围绕数据收集的质量控制、后续程序和选择偏差（即，CART细胞疗法的选择取决于基于假定产品属性的患者概况）。
本文通过总结来自临床试验和真实世界研究的现有证据，并讨论与r/rDLBCL相关的潜在分析方法的挑战和局限性，解决了axi-cel和tisa-cel的有效ITC是否可能用于r/rDLBCL的问题。
-来自临床试验的证据-tisa-cel和axi-cel分别在其关键临床试验JULIET（ClinicalTrials.gov标识符：NCT）和ZUMA-1（NCT）中证明了持久的临床益处和可控的毒性[11,12]。
JULIET是一项针对tisa-cel的单臂、全球、多中心II期试验，在北美、欧洲、澳大利亚和日本的中心进行[12]。截至年7月，名患者符合临床入选标准并接受了白细胞去除术；其中，名患者注射了tisa-cel。
ZUMA-1是一项开放标签、单臂、多中心、I-II期试验，主要在美国进行（1个中心在以色列）[11]。截至年8月，名患者在试验的两个阶段（I期7名和II期名）中输注了axi-cel。
为了评估ITC比较JULIET和ZUMA-1的可行性、优势和局限性，我们评估了试验设计、纳入过程、结果定义和患者人群（汇总于表1）的异同。在进行ITC时，重要的是能够调整对患者结果有已知或可疑影响的交叉试验差异。这些可能包括预后因素，无论治疗类型如何，都会影响结果，或效果调节剂，对每种治疗的结果都有不同的影响[17,18]。通常不可能区分预后因素和效应调节剂，尤其是对于新疗法。此外，不同试验之间的差异可能源于设计、入组过程和结果定义，这些可能适合也可能不适合进行统计调整。
JULIET和ZUMA-1之间有一些相似之处，主要是它们都招募了难治性DLBCL患者，都是开放标签的单臂试验，要求符合条件的患者既往接受过化疗，并且东部肿瘤协作组(ECOG)的体能状态为筛选时为0或1，并评估了相似的终点（例如，总体反应率[ORR]作为主要终点）。但是存在多个重要差异，总结如下：
1、患者从筛查到CART细胞输注的旅程JULIET和ZUMA-1中从筛选到合格、白细胞去除术、入组和治疗的患者旅程的考虑揭示了试验设计的一些重要差异（图1）。这些差异源于CART细胞治疗所需的筛选和制造过程。
由于CART细胞旨在转导患者的自体T细胞，因此首先需要通过白细胞去除术收集T细胞，然后进行基因改造，以便在输注给患者之前能够对抗癌症。CART细胞疗法的制造过程在白细胞去除术和处理实验室接收细胞后开始。从这一点来看，可能需要3-4周的时间将修饰的T细胞送回治疗中心进行输注[19]。
这两项试验使用不同的方法将生产能力分配给符合条件的患者。在ZUMA-1中，只有在确认制造线并开始白细胞去除术后才进行登记。相反，在JULIET中，患者登记与制造线的可用性无关；白细胞去除术可能在确认的生产时段之前发生，而某些患者可能在注册后等待生产时段。
2、入组后的桥接治疗试验之间的第二个实质性差异涉及桥接化疗的使用。JULIET试验允许在淋巴耗竭化疗(LDC)之前使用桥接治疗来维持患者在等待输注时预后不佳，并且大多数(90%)患者接受了桥接化疗，而不允许进行桥接治疗根据试验方案在ZUMA-1中。接受桥接化疗的JULIET患者通常比未接受桥接化疗的患者出现更差的结果（例如，12个月无进展生存[PFS]率分别为32%和61%）。当患者等待CART细胞输注时，桥接化疗被认为对于提供疾病控制很重要，并且大多数在现实世界中接受tisa-cel或axi-cel治疗的患者已经接受了桥接化疗[15,16,20–25]。同样，一项针对接受axi-cel的患者的真实世界研究报告称，与未接受桥接化疗的患者相比，在输注前接受桥接化疗的患者的OS和PFS明显较差（OS：风险比[HR]=3.34，p0.01；PFS：HR=1.43，p=0.04）。考虑到这种对患者结果的负面影响，JULIET和ZUMA-1的任何比较分析都会因它们内部桥接化学疗法的使用截然不同（即90%与0%接受它）而混淆[20,21]。
即使试图调整桥接治疗的差异，分析仍然不可靠，原因有两个。首先也是最重要的是，在JULIET和ZUMA-1中缺乏桥接疗法的临床意义不同。具体来说，JULIET中的所有患者都可以接受桥接治疗，但有些患者没有因为入组后做出的临床决定（大概是因为认为没有必要或他们不能耐受）。相比之下，ZUMA-1的方案不允许桥接化疗，患者选择参加一项不允许或无法获得的试验，尽管他们的临床状态在入组后发生了任何变化。其次，即使跨试验缺乏桥接治疗具有相同的含义，但未接受JULIET治疗的患者比例非常小，以至于对这一单一因素的调整会将JULIET人群限制在其原始规模的10%，排除对其他重要混杂因素进行调整，而无需在观察到的数据之外进行外推。
3、淋巴耗竭化疗LDC方案在CART细胞输注之前，LDC可以防止抗CAR免疫反应并帮助输注的CART细胞增殖。JULIET和ZUMA-1都允许LDC，但方案不同。ZUMA-1中的所有患者均接受氟达拉滨-环磷酰胺(Flu/Cy)化疗（分别为30mg/m2和mg/m2，持续3天），而JULIET使用更灵活的给药方案。具体而言，74%的JULIET患者接受了较低剂量的Flu/Cy化疗（分别为25mg/m2和mg/m2，持续3天），19%接受苯达莫司汀（90mg/m2静脉注射[IV]每天2天）。此外，如果在tisa-cel输注前1周内白细胞计数≤0个细胞/μL，则JULIET中7%的患者未接受任何LDC[21]。在JULIET试验的事后分析中，与接受苯达莫司汀或不接受LDC的患者相比，接受Flu/CyLDC的患者在数值上取得了更好的结果（ORR：Flu/Cy为57.6%，苯达莫司汀为40.9%，苯达莫司汀为25%对于没有最不发达国家）[21]。LDC方案应用中的这种差异可能会影响ITC。
4、患者基线特征JULIET和ZUMA-1试验中患者的基线特征存在一些差异。尽管两项试验都招募了DLBCL和转化滤泡性淋巴瘤患者，但ZUMA-1也招募了原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)患者。在ZUMA-1的亚组分析中，与DLBCL患者相比，PMBCL患者获得了更好的结果[26]。此外，ECOG体能状态评分、先前接受ASCT的患者比例、先前治疗线数、ASCT后12个月复发的患者比例以及双/三基因命中患者的比例（c-MYC、BCL-2和/或BCL-6）在两项试验中不同。
5、后续治疗初始研究药物输注后的后续治疗也存在差异。ZUMA-1中的一些符合条件的患者接受了axi-cel的第二次输注，而JULIET中的患者在首次输注tisa-cel后没有再次接受治疗。此外，在输注ZUMA-1后接受干细胞移植(SCT)的患者比例(11%)高于JULIET(6%)。
6、结果定义在这两项试验中，结果的衡量方式不同。例如，试验的主要终点ORR是由中央独立审查委员会在JULIET中使用卢加诺分类评估的，而在ZUMA-1中，ORR是使用研究调查员确定的国际工作组反应标准评估的。
此外，还应用了不同的系统对细胞因子释放综合征(CRS)进行分级：在JULIET中使用Penn分级系统，而在ZUMA-1中使用Lee分级系统。与Lee分级系统相比，Penn分级系统更有可能导致更高的CRS评估等级[27,28]。
此外，试验中还报告了不同时间段的不良事件(AE)。在JULIET中，通过12个月的访问报告了所有AE，通过60个月的访问报告了选定的AE。在ZUMA-1中，报告期较短。输注后3个月内报告了所有AE，输注或疾病进展后24个月内报告了选定的AE。
总体而言，这些交叉试验差异在幅度上很大，并且涉及已知可预测DLBCL结果的因素。由于这些原因，我们认为JULIET和ZUMA-1之间的ITC显然会受到主要限制，从而无法得出关于比较疗效或安全性的任何可靠结论。
-对调整JULIET和ZUMA-1之间交叉试验差异的潜在分析方法的调查-为了进一步探索和说明进行有效ITC的局限性，我们调查了完善且常用的分析方法，试图调整两个关键试验之间的跨试验异质性。鉴于JULIET和ZUMA-1是单臂试验，基于锚点的ITC方法（例如，Bucher的方法[29]和网络元分析[NMA][30]）是不可行的[29]。
在这种情况下，通常会考虑在非锚定环境中采用人群调整的ITC方法[17,18]。如果无法访问两项试验中的患者水平数据，则无法使用倾向评分匹配等传统统计方法来调整试验之间的异质性。
本文讨论了两种分析方法，即匹配调整间接比较(MAIC)和模拟治疗比较(STC)[31–34]，因为这两种方法都是健康技术(HTA)评估机构（例如，国家健康与护理卓越研究所[NICE])[35-38]。具体来说，两种方法都针对影响结果的变量分布的试验间差异进行调整，利用一种治疗的患者水平数据以及另一种治疗的汇总试验水平数据[17,35–38]。
(1)MAIC方法通过将基于倾向评分的权重（通过倾向模型估计）应用于试验中的每个患者，并使用患者级别的数据来匹配试验之间的平均患者特征[31]。然后在平衡的试验人群中比较加权结果。
(2)STC方法使用来自一项试验的患者水平数据将相关患者特征的预测模型（即回归模型）拟合到每个结果[33,34]。然后，该模型用于预测与其他试验具有相同基线特征的人群的结果；该人群中预测结果和观察结果之间的对比作为估计的治疗效果[17]。
这两种方法的关键假设是所有混杂因素都已包含在调整中，并且模型已正确指定（即MAIC的倾向评分模型和STC中的预测模型）。这个假设很强，在某些情况下可能无法满足[17]。在解释MAIC或STC之前，有必要考虑是否可以通过这些统计方法中的任何一种来解决所有重要的已知或疑似混杂因素。
本综述评估了两个MAIC和一个STC（称为CAR-T预测模型分析）。选择OS结果进行这些分析是因为它在整个试验中一致定义（即从输注到输注患者因任何原因死亡的时间），与其他反应和安全性结果不同。
匹配调整的间接比较使用JULIET和ZUMA-1的数据进行了两次MAIC分析以间接比较tisa-cel和axi-cel。（1）一项由作者进行，使用来自JULIET的患者级别数据和来自ZUMA-1的汇总数据重新加权JULIET患者以匹配ZUMA-1患者的特征。匹配后，tisa-cel和axi-cel之间的估计HR为1.90（95%置信区间[CI]:1.28、2.82）。图2说明了调整后的JULIET数据和观察到的ZUMA-1数据的OS曲线。
（2）另一个MAIC是由Oluwole等人进行的。并使用来自ZUMA-1的患者级别数据和来自JULIET的汇总数据将ZUMA-1患者特征与JULIET患者的特征进行匹配[39]。当与JULIET患者匹配时，tisa-cel和axi-cel之间估计的HR为2.27(1.47,3.45)。
图2观察tisa-celOS、观察axi-celOS和基于MAIC和CAR-T预测模型调整的tisa-celOS1-4。axi-celaxicabtageneciloleucel、CAR-T嵌合抗原受体T细胞疗法、ITC间接治疗比较、LDC淋巴去除化疗、MAIC匹配调整的间接比较、OS总体存活率、tisa-celtisagenlecleucel。1来自CAR-T预测模型的调整后的tisa-celOS：假设tisa-cel治疗的患者具有与ZUMA-1相似的患者特征，则tisa-cel的预期OS。预测模型是基于JULIET的tisa-cel患者级别数据建立的。由于几个关键预测因子的事件数量很少（例如，在JULIET中，名患者中只有11名未接受桥接化疗），因此该方法不可靠。2MAIC调整后的tisa-celOS：在与ZUMA-1具有相似患者特征的患者中，tisa-cel的预期OS。由于缺少重要的效应调节剂（即使用桥接化疗和LDC方案），这种方法也不可靠。3JULIET和ZUMA-1之间的实质性差异（即注册、桥接化疗使用、LDC方案等）排除了任何可靠的ITC进行；如果进行，两种ITC方法（MAIC和CAR-T预测模型）提供了如图所示的相互矛盾的结论。4分析中的任何Cox模型都没有拒绝比例风险假设。预计这两个MAIC不会产生相同的结果，即使两者都是有效且可解释的，因为这两项分析比较了不同匹配人群的OS（即调整JULIET患者以匹配ZUMA-1人群，反之亦然）。除了匹配不同的患者群体外，在这两项分析中还考虑了不同的匹配因素。例如，作者的MAIC比Oluwole等人的MAIC匹配更多的基线特征（包括性别、先前的ASCT和疾病）。
表2总结了两个MAIC的调整变量的详细列表。
除了匹配基线特征的差异之外，更大的问题是两个MAIC都受到由于交叉试验差异而无法通过统计调整解决的重大限制。如前一节所述，白细胞去除术的时间和入组、桥接化疗的使用、LDC方案以及CART细胞输注后接受的治疗方案在不同试验之间存在系统差异，无法纳入调整。由于这些变量可能是患者预后的预后因素，因此无法对其进行调整会使两种分析的结果都不可靠。此外，鉴于试验之间存在多个实质性和相互关联的差异，不可能辨别任何偏倚的可能方向或程度。
CAR-T预测模型分析
作者还进行了CAR-T预测模型分析，以推断在患者特征方面与ZUMA-1试验[17]（调整变量列表）相似的假设人群中tisa-cel的OS如表2所示）。与不能直接外推超出观察数据的MAIC相比，CAR-T预测模型方法允许将结果外推到源人群不能很好代表的人群。特别是，该方法用于将JULIET结果外推至未接受桥接治疗和接受不同LDC方案的人群。虽然这种外推法带来了多种额外的限制（即，一般的外推法是不可靠的，并且如上所述，缺乏桥接治疗的含义因试验而异），但在此处作为探索性和说明性工具很有帮助。
在此CAR-T预测模型分析中，使用来自JULIET试验的患者级别数据为OS开发了多变量Cox模型。该模型用于通过外推法预测tisa-cel在具有与ZUMA-1相似患者特征集的假设患者群体中的疗效，包括0%接受桥接化疗和%接受基于氟达拉滨的LDC。在该分析中，tisa-cel与数值上比axi-cel更长的OS相关（tisa-cel与axi-cel，HR[95%CI]：0.75[0.48,1.18]），与两个MAIC结果相反如上所述。调整后的tisa-celOS曲线假设tisa-cel已用于治疗ZUMA-1患者群体，观察到的ZUMA-1OS曲线如图2所示。
CAR-T预测模型基于可能影响OS的因素进行外推，尤其是桥接化疗和LDC方案，使用MAIC无法解释这些因素。然而，通过假设平均患者的预测结果等于患者预测结果的平均值，它可能会引起额外的偏差。在非线性预测模型（例如，OS的Cox模型）[33]中不太可能满足这样的假设。此外，JULIET中只有11名患者未接受桥接化疗。少数事件引入了额外的偏倚，因为这些患者可能不代表需要桥接化疗的患者。
这里调查的ITC是常用的分析方法，但不能保证任何方法，无论其操作特性和普遍可接受性如何，都可以在非随机治疗组之间产生有效和可靠的比较。在比较JULIET和ZUMA-1的情况下，由于试验设计和患者人群的巨大差异，这两种方法都存在很大的局限性，这些差异无法通过统计调整来解释。值得注意的是，不同的方法导致了相互矛盾的结论，进一步证明了通过对差异很大的试验进行任何比较得出错误结论的高风险。
-真实世界的证据-除了来自临床试验的数据外，真实世界证据(RWE)是另一个用于比较分析的潜在数据来源。现实世界的临床实践并不总是遵循临床试验规范，这可能反映了临床实践的演变以及现实世界中更广泛、更异质的患者群体。FDA等监管机构长期以来一直使用RWE来为试验设计提供信息，并在药物批准后监测安全性和评估有效性[40]。RWE在治疗评估中发挥着越来越重要的作用，尤其是在肿瘤学和罕见疾病的环境中。
自从这些疗法获得批准以来，美国和欧洲已经对接受tisa-cel或axi-cel的患者进行了许多真实世界的研究。里德尔等人回顾性分析了来自八个美国学术中心的患者的数据，这些患者接受了tisa-cel或axi-cel的商业用途[15]。该研究中的数据收集是在FDA批准tisa-cel之后开始的，当时中心可以选择开tisa-cel或axi-cel。在接受CART细胞治疗的名患者中，名接受了axi-cel治疗，86名接受了tisa-cel治疗。在住院环境中接受治疗的axi-cel患者多于tisa-cel患者（分别为92%和37%），并且两个队列中的大多数都接受了桥接化疗（分别为61%和75%）。桥接化疗的高比率可能表明，在现实世界的实践中，大多数患者在接受输注之前不能等待制造过程中没有桥接治疗。
Riedell等人描述的两个队列具有不同的人口统计学和临床特征。例如，tisa-cel接受者比axi-cel接受者年龄大（中位年龄：分别为67岁和59岁），并且接受了更多的预处理（86%对73%之前接受过≥3次治疗）。
里德尔等人得出的结论是，商业环境中的疗效似乎与关键临床试验中观察到的结果相似。在输注后第90天，64%的axi-cel患者达到客观缓解（OR），53%达到完全缓解（CR），而51%的tisa-cel患者达到OR，其中42%达到CR。由于随访时间短（中位数：axi-cel和tisa-cel队列分别为7.6和6.2个月），任一队列均未达到中位OS。
当Riedell等人检查AE时，发现与影响医疗资源使用的axi-cel相比，tisa-cel与更少的CRS和神经系统事件相关。例如，与tisa-cel患者相比，接受axi-cel治疗的患者住院时间更长（中位数：分别为16天和2天），并且重症监护病房转移的发生率增加（39%对7%）和更多使用托珠单抗（61%对15%）和类固醇（53%对8%）[15]。
此外，已经观察到现实世界中CRS的管理和分级（使用美国移植和细胞治疗学会系统）与临床试验不同[15]。在现实世界中早期使用皮质类固醇和预防性使用托珠单抗可能降低了接受CART细胞疗法的DLBCL患者严重CRS的记录发生率。虽然可能预期偏离严格的临床试验规范可能会导致较差的结果，但Riedell等人报告的现实世界中接受tisa-cel和axi-cel治疗的患者的结果与关键研究临床试验[15]中报告的结果相似。然而，在不控制患者群体差异的情况下，不应直接比较这些值，例如桥接化疗率的差异，这可能会对结果产生影响[20]。
国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)注册中心是提供tisa-cel和axi-cel的RWE[13,14]的另一个来源，尽管在报告时随访时间仍然很短(tisa-cel为4.5个月，axi-cel为6.2个月）。
tisa-cel队列包括名患者（中位年龄为65岁）；41%患有双/三重打击淋巴瘤，27%患有转化淋巴瘤。tisa-cel的ORR为58%，40%的患者达到CR。3个月时的OS和PFS率分别为79.6%和61.6%。虽然tisa-cel在现实世界中的疗效结果与JULIET试验中报告的疗效数据相似，但CRS（3+级为4%）和神经毒性（3+级为5%）的发生率较低[13]。
axi-cel队列包括名患者（中位年龄为61岁）；36%患有双/三重打击淋巴瘤，30%的患者患有转化淋巴瘤。ORR率74%，其中14%的患者报告了CRS（3+级），61%的患者报告了神经毒性（任何级别）。
在现实世界中，axi-cel的疗效和安全性与ZUMA-1试验相似，额外的数据侧重于老年患者（年龄≥65岁），其结果与年轻患者（年龄65岁）相似年）[14]。然而，值得注意的是，接受tisa-cel或axi-cel治疗的患者的基线特征存在差异。例如，接受tisa-cel的患者比接受axi-cel的患者年龄大（中位年龄：分别为65岁和61岁）。此外，与接受axi-cel的患者相比，接受tisa-cel的患者有更多的双/三基因命中（分别为41%和36%）。CIBMTR注册计划对每种疗法对1名接受治疗的患者进行为期15年的随访，并将在获得更长的随访数据时为tisa-cel和axi-cel之间的比较分析提供更多证据。随着长期CIBMTR数据的可用性，可以潜在地实施分析方法，例如使用患者级别数据的倾向评分匹配或加，以调整患者特征的差异。
除了上述研究外，世界各地还进行了许多其他真实世界的研究来评估tisa-cel和axi-cel的有效性和安全性[16,20,22–25,41–46].这些研究将有助于提供有关现实环境中治疗结果和临床实践的进一步信息。在撰写本文时，这些研究受到随访时间短（报告的中位随访时间为4-7个月不等）和小样本量（例如，大多数研究中）的限制。因此，目前来自tisa-cel和axi-cel的现实世界研究的现有证据仍然太不成熟，无法进行比较分析。
临床试验和RWE已经证明tisa-cel和axi-cel都是治疗r/rDLBCL患者的有效方法。虽然临床和经济决策需要这两种疗法之间的可靠比较数据，但使用来自临床试验和RWE的现有证据的有效ITC目前尚不可行。JULIET和ZUMA-1之间在试验设计和患者特征方面的巨大差异排除了这两种治疗之间可靠的ITC。
现有的真实世界研究提供了关于tisa-cel和axi-cel的安全性和短期有效性的宝贵信息，特别是在研究中，两种CART细胞疗法都可用并在类似情况下（例如，允许桥接化疗）[15,42,45,52,53]。然而，在现实世界中使用tisa-cel和axi-cel的患者群体存在显着差异，并且由于随访时间短和样本量小，数据仍然过于不成熟，无法进行比较分析。
从正在进行的现实世界研究中收集的其他数据，例如Riedell等人、Jaglowski等人和Pasquini等人[13-15]以及类似的未来现实世界研究，可以提供进一步的见解和有价值的数据来评估这两种疗法。除了在美国正在进行和计划进行的研究外，还在欧洲进行了几项现实世界的研究，这些研究可以提供更多的RWE。例如，欧洲血液和骨髓移植学会(EBMT)正在为EBMT登记处收集有关接受tisa-cel或axi-cel治疗的患者的信息[54]。此外，这些真实世界研究的研究人员访问两种疗法的患者水平数据可以让他们控制患者群体的不平衡，从而有可能克服选择偏倚问题并确保公平比较。然而，可能仍然存在未观察到的影响因素，例如医生根据患者的疾病状态和安全问题分配不同治疗的偏好，以及可能限制患者获得两种治疗的报销限制。
关键点总结：
◎为什么要开展这项研究？
抗CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法可有效治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，这是一种治疗选择有限且结果不佳的癌症，特别是对于复发性或难治性(r/r)疾病的患者。
Axicabtageneciloleucel(axi-cel)和tisagenlecleucel(tisa-cel)是被批准用于r/rDLBCL的CART细胞疗法，其基础是分别在其关键临床试验ZUMA-1和JULIET中证明了疗效和可控的安全性。
由于没有比较axi-cel和tisa-cel的头对头试验，本文探讨了当前的临床试验数据和真实世界证据(RWE)，以评估是否可以进行有效的间接治疗比较(ITC)。
◎从这项研究可以学到什么？
JULIET和ZUMA-1试验在研究设计和患者人群方面的巨大差异阻碍了强大而可靠的ITC；如果没有实质性和不切实际的假设，ITC方法无法解释此类差异。当前的现实世界数据也太不成熟，无法用于ITC。
无法从ITC使用现有数据得出比较结论，因为存在误导决策或限制患者获得这些治疗的重大风险。
需要使用适当的统计方法从正在进行或未来的实际研究中获得更多数据，以深入了解这两种CART细胞治疗的比较有效性和安全性。
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