既往研究表明，激素受体（hormonereceptor，HR）阳性、人表皮生长因子受体2（humanepidermalreceptor2，HER2）阴性的绝经后转移性乳腺癌患者使用非甾体类芳香化酶抑制剂（aromataseinhibitor，AI）治疗后，获益程度不同，短则数月长则数年。预测患者的预后、哪些患者能从AI治疗中获益、AI治疗耐药的发生，以及哪些患者需要其他药物辅助才能达到持续的缓解，在临床上是一个很大的挑战。近日，一项发表在JAMAOncology杂志的研究对BOLERO-2临床试验中的库存肿瘤血液标本进行了二次分析，结果发现，雌激素受体α（ESR1）编码基因的YS和DG突变与预后不良相关。并且这两个突变在AI治疗后的MBC患者中普遍存在，可能与AI耐药相关。
BOLERO-2实验回顾国际多中心、双盲、Ⅲ期、随机对照临床试验。入组患者来自24个国家个中心，绝经后转移性乳腺癌，曾接受过非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）治疗后疾病复发或继续恶化。随机给予入组患者依西美坦+安慰剂或依西美坦+依维莫司治疗（如图1）。
图1：BOLERO-2临床实验策略
研究方法BOLERO-2实验入组的例患者，其中只有例可以获得到基线的血液进行ESR1（DG,YS）检测。利用COX比例风险模型评估ESR1基因野生型、DG、YS、DG以及YS双突变型对无进展生存（progression-freesurvival，PFS）期和总生存（overallsurvival，OS）期的影响。
主要实验结果例受检患者中，检出例（28.8%）患者携带ESR1突变，DG突变占21.1%，YS突变占13.3%。其中30例患者同时携带DG、YS突变。
在中位OS方面，ESR1野生型患者明显优于突变型为(32.1vs20.1)如图2A。突变亚分析结果显示，各突变型的中位OS分别为：DG突变型为25.99个月，YS突变型为19.9个月，双位点突变型为15.15个月（图2B）。
图2A：WTvsMT总生存图示
图2B：WTvsDG、YS、双突变携带者总生存图示
亚组分析发现，依西美坦+依维莫司治疗组中携带DG突变的患者依维莫司治疗后具有更好的PFS。而对于YS突变型患者的PFS与野生型相似（如图3）。
图3：A）治疗亚组中wtvsDG的PFS图示
B）治疗亚组中wtvsYS的PFS图示
实验结论本次研究中ESR1检测是通过ctDNA检测方法，目前虽然ESR1检测还没有在临床普遍应用，但利用该方法检测ESR1突变是可行的。
研究表明，在接受过AI治疗复发的绝经后转移性癌患者中，ESR1基因DG、YS突变具有较高的突变频率(28.8%)，表明ESR1基因与肿瘤的复发和用药疗效相关，有潜力作为一种疗效的标记。目前还缺少ESR1突变在多种治疗手段中的验证，特别是联合用药中ESR1突变与疗效和预后的关系不清。
该研究中所有入组患者均接受过AI治疗，携带突变的患者相对野生型患者具有更低的PFS，表明DG、YS突变可能是导致AI治疗的耐药的原因，DG、YS突变有望作为预测AI治疗耐药的一个分子标记。
对于DG和YS突变的患者，增加依维莫司治疗后，两者无进展生存期存在明显差异，DG突变患者达到7.8个月，远高于YS突变患者的3.2个月。这样的结果可能是由于较小的样本量，也有可能是其他基因突变所致，未来肿瘤细胞在乳腺癌内分泌治疗下的耐药逃避机制还需要进一步研究。
本研究体现液体活检在肿瘤基因检测中的应用价值，而ESR1基因的DG、YS两个突变也表现出良好的对于患者预后和AI治疗耐药提示的效果。对于DG和YS突变的患者经过依维莫司治疗后表现出很大的PFS差异，使其很有潜力成为用药指导的标志分子。但单单依靠ESR1基因的两个位点作为评估的标准，可行性恐怕有待商榷。并且该研究中并未涉及ESR1的其他较为常见的突变类型如KR和EQ，对于ESR1的研究还应继续进行。
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1、治疗过程中出现耐药或治疗效果不佳的肿瘤患者2、需多基因、多位点检测，以制定完善治疗方案的肿瘤患者3、无法取得手术或穿刺组织的肿瘤患者（适合ctDNA检测）4、已有组织切片，但储存时间超过1年的肿瘤患者（适合ctDNA检测）
原文出处：ChandarlapatyS,ChenD,HeW,etal.PrevalenceofESR1MutationsinCell-FreeDNAandOut北京白癜风的最好医院北京治疗白癜风的价格是多少钱
