闭经系列（7）
晴天的问题：
女，20岁，从未来过月经，未曾诊疗治疗过，身高1.43米，体重41公斤，乳房发育1级，腋毛和阴毛稀少，阴道通畅，宫颈偏小，B超提示大小5.6cm×2.9cm×2.7cm（包含宫颈，子宫测值偏小，双附件未见其它异常）。检验结果如下：LH34.31，FSH.29，E22.0ng/ml，P0.9ng/ml，T0.13ng/ml，PRL9.44ng/ml，TSH9.24μIU/ml，尿酸μmol/L，肝功和血脂未见明显异常。染色体结果：46，X，del（X）（q22）。
太原市妇幼保健院李艳老师回答：
这是一个染色体长臂缺失的病例，长臂缺失和短臂缺失的关系是：性染色体的缺失不仅影响性腺与生殖道的发育，也影响躯体特征。身高与性腺的发育异常与长臂和短臂均有关系，正常身高长臂短臂都不可缺少，但短臂起决定作用。性腺亦如此，但长臂起主要作用。如果短臂缺失表现Turner综合征，身高往往小于1.47米。如果长臂缺失，则是条索状性腺，也就是病人没有真正的卵巢组织，她的卵巢组织被纤维组织所取代。此患者虽然是长臂缺失，也可能短臂本身里也有微缺失，但是常规条带不能显示，所以患者身高比较矮。
这个患者是典型的性腺发育不全，没有男性化特征。小于30岁的高促性腺激素性闭经的患者，均必须进行染色体核型分析。凡存在Y染色体的患者均应切除性腺，因含有睾丸成分的性腺极易发生恶性肿瘤。染色体核型中，含有Y染色体的妇女，约30%并不出现男性化征象，因此即使表型正常的高促性腺激素血症的妇女也应进行染色体核型检查。如果为46XY单纯性腺发育不全，46XY说明体内有睾丸组织，有（30~60）%发生生殖细胞肿瘤，是性发育异常中最易发生肿瘤的病种，故需要切除条索状性腺以避免肿瘤的发生。其他如超雌（47，XXX）、46XX单纯性腺发育不全、45XOTurner综合症都是用激素治疗即可，不需要手术的。此患者根据性激素检查，是典型的高促性腺激素性闭经，卵巢组织中没有卵泡发育，全部被纤维组织取代了，不能分泌?激素，所以乳房未发育，没有第二性征发育属原发性闭经。
治疗方案如下：
1.补充性激素：须从小剂量开始补充雌激素，即模拟青春期性激素分泌过程，如每天0.5mg补佳乐。一般先促进身高，骨骺愈合后再使用常规剂量的雌激素使乳房和生殖器发育，因为大剂量雌激素会使骨骺过早闭合，影响最终身高，所以可查下骨龄，了解生长潜能，必要时配合生长激素增加最终身高，三个月后复查。以后可以逐渐增加补佳乐剂量，待子宫长大，内膜厚度大于0.5cm时，再用黄体酮撤退出血，最后釆用?孕激素周期序贯治疗，也可以使用克龄蒙和芬吗通等雌孕激素复方制剂，需要长期使用，最少补充至平均绝经年龄50岁左右；
2.Turner综合症的女性中，死亡率增加3倍，平均寿命缩短6~13年，自身免疫性疾病，心脏，肾脏疾病的发生率增加，故需做此方面的相关检查；
3.雌激素对骨量的积累非常重要，尤其处于青春期发育阶段，而且缺乏了雌激素会导致骨量快速丢失，所以在补充激素时，同时还要及时补充钙及维生素D,把骨质疏松，骨量低下的风险降到最低；
4.至于以后生育问题，因为患者无卵泡，所以可以借卵生育。
江苏太仓妇幼保健所贾彤老师回答：
一、TURNER综合征
Turner在年首次描述了以身材矮小、蹼颈和外生殖器幼稚为特点的女性患者，此病曾先后命名为先天性性腺发育不全和先天性卵巢发育不全，是一种常见的性发育异常。单一的X染色体多数来自于母亲，失去的X染色体可能是由于父亲的精母细胞性染色体不分离所致的，仅有0.2%的45，X胎儿能达足月。只有约10%Turner综合征的女孩青春期完全发育并有2%女孩能够自然受孕，多数都见于嵌合型，90%的Turner综合征女孩在青春期完全发育前失去几乎全部的生殖细胞。临床主症可概括为四方面：身材矮小，性腺发育不良，心血管病和认知障碍。
TURNER综合征的染色体核型有三大类较为常见
（1）45，X缺少一条X染色体，为经典型表现。
（2）嵌合体，如45，X/46，XX；45X/47XXX；45X/46，XX；46，XX/47，XXX；此类临床表现根据哪一种细胞系占多数，正常细胞多，异常症状少，反之，则症状多。
（3）X染色体结构异常：
a缺失：如长臂缺失，短臂缺失；
b等臂染色体：包括等长臂、等短臂，与经典的单体型很像，多伴有其它内分泌问题，如甲状腺疾病和糖尿病；
c环状染色体，是指在细胞分裂的G1期，同时发生二次断裂，两个断端粘合在一起，无着丝粒的片断被排除，而带着丝粒的环，可根据姐妹染色单体交换与否和交换次数，形成不同类型的环。
本患者的情况是X长臂2区2带以下的缺失，如图所示，左侧红框即是缺失的一段。
如李艳老师所说，身高和性腺与长短臂都有关系，身高与短臂关系大，而性腺与长臂关系大。因为短臂缺失的女性可以来月经，但是身材矮小，说明负责卵巢发育和身高的因子是分开的。X染色体上缺失的不同位点，对卵巢功能和月经的影响也不尽相同，，在X短臂的11.1到22.1如果发生异常，会有50%的人出现原发闭经和条索样的性腺，而长臂的13~21缺失则有69%的人出现原发闭经和条索样性腺，而长臂的22~25、26~28分别只有31%和8%，说明长臂的13~21对维持卵巢功能有着重要作用。现已知主要有4个比较明确的基因与其相关。短臂上的SHOX基因定位在Xp22.33，名称是矮身材含同源异形盒基因，在TURNER综合征与特发性矮小症中较为常见，它的表达与生长板中软骨细胞的分化和凋亡过程有关，在骨形成的复杂程序中可能起到平衡生长板细胞增殖分化和凋亡作用，其不正常的表达可使身高仅在mm以下。短臂上的BMP15和长臂上的DIAPH2、FMR1是国外较为公认的卵巢早衰致病基因，FMR1也是脆性X综合征的常见致病点。
条索样的性腺的发生机制不甚明确，性染色体决定了性腺发育的基因失活或者突变，在胎儿期，生殖细胞的存在对卵巢的发育是必不可少的，生殖细胞匮乏，性染色体即使为46，XX，性腺也会发育为条索结构。卵巢与睾丸在胚胎形态的差异在于有无组织血管网，卵巢没有组织血管网的形成，不能形成睾丸特异的脉管系统，而有两个B亚单位的激活素会促进正常卵巢里形成睾丸脉管系统，也会引起女性生殖细胞丢失，这可能是分子机理之一。另外，随着胚胎和成体干细胞向雌性生殖细胞分化的研究深入，可能对其中的机制作出阐述，可能打破我们原来的理念，比如卵母细胞的数量是有限的，出生后即开始不断减少，不能补充，也许在未来这类患者也可以通过此技术完成生育。
二、身材矮小的鉴别
国内的矮小症前5位病因为生长激素缺乏、体质性青春期延迟、家族性矮小、IUGR和甲状腺功能减低。除生长激素缺乏为内分泌原因外，其它均属于非内分泌原因。在妇产科就诊者，多数是以体质性青春期延迟、月经异常或不育为主诉，在诊疗过程中逐渐发现的其它问题。
三、激素治疗的机理
治疗的方法，李艳老师已作了讲述，其中关于雌激素的应用是非常重要的，一是应用的时间，二是剂量，在完成最终身高的确定后，改善第二性征也是非常重要的，模拟正常青春期发育的激素变化很有讲究，小剂量的雌激素可以刺激乳房腺管的充分发育，能达到较影响的分级，如果此时用药量大或不充分，效果要打折扣了。
四、延伸阅读
1、Turner综合症妇女妊娠前后管理
