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全军会继续教育郭清华垂体泌乳素瘤的

　　　　　　编者按：　　在第十九次全军内分泌代谢病学术大会上，医院海南分院郭清华教授结合病例就临床所　　垂体泌乳素瘤的发生率仅次于无功能腺瘤，占垂体瘤的40%，是功能性垂体腺瘤中最常见的类型。泌乳素瘤患病率为6~10/到50/万，女性发病明显高于男性（10:1），尤其20~50岁。女性患者主要表现为继发性月经稀少、闭经、泌乳，男性患者主要表现为性功能障碍。绝大多数泌乳素瘤为散发和良性，大部分口服药物治疗效果佳。

泌乳素瘤诊断与鉴别——血清泌乳素与泌乳素瘤的关系

　　血清泌乳素（PRL）水平受生理因素（怀孕、乳头刺激、应激）、病理因素（下丘脑-垂体疾病如泌乳素瘤、在下丘脑或垂体区域内或附近可影响多巴胺分泌及运动的任何疾病）、药物（多巴胺受体拮抗剂、组胺和组胺H2受体拮抗剂、雌激素等）及其他因素（先天性泌乳素受体基因突变、原发性甲减、慢性肾功能衰竭、多囊卵巢综合征）等的影响。因此，高泌乳素血症的病因可以是生理性原因、泌乳素瘤、鞍区占位及特发性。中国共识推荐，若PRL~μg/L，且排除其他原因，则支持泌乳素瘤的诊断；若PRLμg/L，需结合具体情况谨慎诊断。美国指南认为，PRLμg/L通常提示泌乳素瘤，μg/L可诊断巨泌乳素瘤；而非泌乳素瘤患者很少ng/ml。一般而言，血清泌乳素水平和瘤体大小正相关，垂体大泌乳素瘤而PRL轻度增高可见于腺瘤分化不良、腺瘤基本呈囊性以及选择免疫放射测定法所导致的“hook现象”。

图1.泌乳素瘤诊断与鉴别

泌乳素瘤的药物治疗——药物选择、剂量调整、指标监测及何时停药

　　垂体泌乳素瘤治疗的目的是使PRL分泌达到正常水平、保留或恢复垂体的正常功能，若为大腺瘤需缩减肿瘤体积、如存在视神经压迫等应消除或缓解颅内压迫症状。垂体泌乳素瘤的治疗方式有药物、手术和放疗。近年普遍认为，无论瘤体大小，首选多巴胺受体激动剂（DA），常用药物包括溴隐亭和卡麦角林，由于溴隐亭已证实安全有效，且价格相对便宜，在我国大部分医疗部门可以提供，因此在我国应用广泛。DA一般用药2~3周，PRL水平会下降，最早治疗6周大腺瘤瘤体可缩小。《中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（版）》列出了治疗流程（图2）。

图2.推荐垂体泌乳素腺瘤的治疗流程

　　绝大多数泌乳素大腺瘤患者瘤体减少和泌乳素下降平行，体积减少通常发生在PRL正常几周或几月后，且可持续多年。随着PRL下降和大腺瘤腺体缩小，患者视力及垂体功能可逐渐改善和恢复，治疗后女性月经及生育功能可恢复，男性睾酮分泌、生精功能、精子计数和射精功能恢复。

　　何时减少药物剂量，不同指南或共识有不同侧重，比如《中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（版）》认为：①微腺瘤治疗1年后，药物剂量常可减少；②大腺瘤应用DA治疗时应逐渐增加剂量至PRL正常。为最大程度缩小肿瘤体积甚至促使肿瘤消失，最好将PRL降到最低值。即便PRL水平降到正常范围，仍需应用足量DA以进一步缩小瘤体。当PRL水平保持正常至少2年，肿瘤体积缩小超过50%，方可考虑DA逐渐减量。年《女性高催乳素血症诊治共识》认为：①微腺瘤若血PRL已正常、症状好转或消失，可考虑开始减量；②大腺瘤经MRI确认瘤体明显缩小、PRL水平正常后才可开始减量。药物减量应缓慢分次进行，同时复查血PRL水平以确保维持正常，直至最小有效剂量维持。此外，DA治疗期间应密切随访，定期监测PRL水平、复查垂体MRI、在大腺瘤接近视交叉时查视野、评估和处理伴发情况（性激素相关骨量丢失、垂体其他激素储备情况等）。

　　若微腺瘤PRL正常2~3年，MRI显示无腺瘤，可考虑停药。中等大小（1.0~1.5cm）的腺瘤PRL正常2年以上，MRI显示瘤体消失，可考虑停药。若泌乳素瘤瘤体治疗初直径2cm、治疗中MRI仍可见瘤体、PRL未恢复正常，则不建议停药。停药后应密切随访复查PRL，如PRL升高应复查MRI，仍需长期以最小有效剂量维持。泌乳素瘤停药后的缓解率仅为21%，复发率较高，以瘤体小、MRI阴性、治疗至少2年、治疗体积明显缩小者缓解率相对较高。

泌乳素瘤药物抵抗的处理

　　DA抵抗没有确切定义，但一般当最大可耐受剂量治疗后PRL水平不正常及肿瘤体积未能下降50%，可认为存在DA抵抗。DA抵抗机制不明，患者瘤体常存在D2受体表达下降。与大腺瘤相比，微腺瘤较少发生DA抵抗；在常用DA药物中，以溴隐亭发生抵抗比例更高。此外，与女性相比，男性患者更易发生抵抗。临床实践中，对溴隐亭抵抗者可换为卡麦角林，80%换药后PRL可恢复正常。此外，对于DA抵抗者，还可选择经蝶窦微创手术及放疗。

泌乳素瘤的妊娠管理——孕期停药、随访监测指标及产后哺乳治疗

　　泌乳素瘤的妊娠管理基本原则是将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内。关于妊娠前治疗目标，微腺瘤患者应尽可能降低PRL到正常，使得正常排卵；大腺瘤患者应在准备怀孕前口服DA或实施经蝶窦手术。选择药物治疗时，溴隐亭有更多数据支持和安全优势，但卡麦角林耐受性更好且更易降低PRL。手术指征是瘤体抬高视交叉且药物治疗不能使体积减小。

　　微腺瘤规律月经周期意味可能有排卵，随着PRL正常，约80%可排卵，妊娠率达70%~80%。若治疗后仍不能排卵和怀孕，根据性腺功能状态，可使用枸橼酸氯米芬或克罗米芬促排卵，或者可能需要促性腺激素治疗。多数认为一旦确认怀孕，立即停用DA。泌乳素瘤患者尤其是大腺瘤患者妊娠期间应定期密切随访，监测头痛及视力改变，以间接判断瘤体是否增大，随访频率微腺瘤为每3个月1次，大腺瘤为至少每3个月1次。美国内分泌学会不建议妊娠期间检测PRL，因为很难区分正常妊娠和腺瘤增大所致的PRL增高。另外，随访期间还应在出现相应症状时进行视野检查，在出现头痛及视野缺损时行垂体MRI。

　　若妊娠期间患者出现瘤体增大，则应在接下来的孕期行溴隐亭治疗，并每月至少评估症状和视野1次；若溴隐亭治疗反应差，则可使用麦卡角林，若仍无效可在妊娠中期试行经蝶窦手术。若在妊娠后期患者出现上述情况需要手术，如有可能推迟到产后。

　　妊娠后，鉴于哺乳虽可增加PRL水平，但好像并无瘤体增大风险，故微腺瘤及大腺瘤在妊娠期维持稳定的妇女可选择哺乳。DA会抑制PRL和泌乳，可在停止哺乳后再使用。但需注意，产后有视野缺损者禁忌哺乳。此外，很大一部分泌乳素瘤患者在产后出现缓解，无需再进行DA治疗。不哺乳者应在产后3个月复查PRL，哺乳者则应在停止哺乳时测定（图3）。

图3.病理性PRL升高的诊治思路