张乐嘉，丁国芳
摘要：随着早产儿，尤其是极低或超低出生体重儿生存率的快速提高，早产儿代谢性骨病(也称早产儿骨质疏松)越来越引起人们的 关键词：早产儿;代谢性骨病
中图分类号：R72文献标志码:C
Metabolicbonediseaseofprematurity.ZHANGLe-jia，DINGGuo-fang.PekingUnionMedicalCollegeHospi?tal，Beijing，China
Abstract：Withrapidincreaseofsurvivalrateofextremelylowbirthweightinfants，metabolicbonediseaseofprematuritygetsmoreandmoreconcern.Themost Keywords：premature;metabolicbonedisease
随着早产儿，尤其是极低或超低出生体重儿生存率的快速提高，早产儿代谢性骨病(也称早产儿骨质疏松)越来越引起人们的 1、病因和发病机制
导致早产儿代谢性骨病的原因很多，主要是三方面：(1)胎儿期骨矿物质的积累80%来源于孕期的最后3个月，尤其是胎龄32～36周，经胎盘输送给胎儿的钙、镁、磷等。此时，每天钙的输送量为～mg/kg，磷的输送量为60～70mg/kg。早产儿过早的出生未能完成最后3个月矿物质的储备，骨矿物质的储备明显少于足月儿。胎龄越小骨矿物质储备越少。胎盘功能不良也会影响骨矿物质的输送。(2)胎龄32周的早产儿，在出生早期胃肠道功能未成熟，不能依靠自己的消化系统完成全部的营养摄入，大多需要经历肠外营养时期，限制了全面的营养摄入。肠外营养很难提供充足的骨矿物质。(3)早产儿出生早期是一生中生长速率最快的时期，骨骼大量破坏和重建需要更多的骨矿物质补充，否则便会出现骨质疏松。目前认为，导致代谢性骨病的根本原因是磷、钙或维生素D缺乏。小胎龄、低出生体重、缺乏营养支持、长期(4周)肠外营养、缺乏维生素D、缺乏被动运动刺激、使用激素等特殊药物、遗传基因因素、铝污染等均可能引起代谢性骨病[5]。此外，罹患某些慢性疾病，如肺支气管发育不良、坏死性小肠结肠炎也是引起代谢性骨病的高危因素，前者可能是因为使用激素引起骨重建障碍，后者可能与末端回肠分泌的胰高血糖素样二肽减少相关。母体接受镁治疗也可增加代谢性骨病的发病率。
纯母乳喂养对早产儿骨代谢病的保护作用仍存在争议。胎龄和出生体重是重要的影响因素。对于极低和(或)超低出生体重儿纯母乳喂养可能会导致更多早产儿骨质疏松的发生，母乳强化剂可以弥补母乳中骨矿物质不足，减少早产儿骨代谢病。
2、临床表现
早产儿代谢性骨病通常出现在生后6～12周[4]。但大多数没有明显症状，直到出现明显佝偻病表现或者发生骨折才被发现。常见的症状有：体重增加减少、生长受限、呼吸困难，或者由于胸壁顺应性差而撤机困难。后期可出现经典的佝偻病表现：生长迟缓、前额隆起、颅骨软化、肋骨连接处隆起(串珠肋)，如果影响到骨骼生长端还会造成骨垢增宽。临床上出现持续哭闹可能是骨折的表现。
3、诊断
由于大多数早产儿代谢性骨病缺乏典型的临床症状和体征，使代谢性骨病早期发现和诊断都较困难，并且在诊断上也存在很大主观性。诊断标准应基于临床表现、生化标志物、影像学检查、骨容量测量、骨骼结构与矿物质构成分析等方面。测量骨密度是检测代谢性骨病亚临床状态的比较准确的方法，但目前尚没有单一的确诊检查手段。血清钙和碱性磷酸酶(ALP)一度被认作代谢性骨病的标志物，但实践证明其与骨质减少并不一定相一致，故目前尚缺乏敏感而特异的筛查手段。
3.1实验室检查
3.1.1血钙由于骨钙大量动员，早产儿骨代谢病的血钙浓度可以正常或偏高。直到代谢性骨病的晚期也仍可保持正常。血钙浓度升高还可见于磷的消耗和低磷血症，当血磷降低时，血钙反而会升高。所以血清钙不能作为早产儿骨代谢病筛查或诊断的指标。
3.1.2血磷血清无机磷浓度和骨骼矿物质密度相关。早产儿代谢性骨病时，血清无机磷浓度降低[0.6mmol/L(2mol/L)]其诊断的敏感性较低，但特异性较高，提示存在骨质减少的发病危险。血磷浓度测定和ALP浓度测定可显著的提高代谢性骨病筛查的敏感性和特异性[7]。无机磷浓度(1.6mmol/L，即5mg/dL)伴随ALP浓度升高U/L)对于诊断摄入不足及骨密度降低具有更高的敏感性(%)和特异性(70%)[7-8]，即使没有影像学的改变。
3.1.3血ALPALP是一种糖蛋白酶，具有骨骼、肝脏和小肠三种亚型，其中婴幼儿的骨骼亚型占90%左右，故可以用总ALP反映早产儿骨骼的更新。所有的新生儿出生后2～3周ALP浓度升高，如果矿物质供应不足，则会持续升高，对早产儿提供适当的矿物质可减少其升高的程度。除此以外，ALP浓度升高还可见于正常的骨骼生长、佝偻病的恢复期、骨折或铜的缺乏，浓度降低可见于锌缺乏、营养不良、先天性低磷酸酶血症。单独的ALP升高而没有钙磷浓度异常也可能为一过性升高。有研究表明，血清ALP浓度升高和骨骼矿化速度呈正相关，可作为骨骼矿化的标志物。但双能X线吸收测定表明，ALP浓度和骨矿物质含量没有明确关联。尽管有着不足[9-10]，ALP浓度测定仍是一种稳定可靠的测量方法，随访、操作简便，是代谢性骨病广泛使用的筛查和诊断的手段之一。
3.1.4甲状旁腺激素(PTH)有研究表明PTH筛查早产儿代谢性骨病是一种比ALP更好更灵敏度的早期标志物。在生后3周时，PTH水平mg/dL或血磷水平1.5mmol/L(4.6mg/dL)时，发生严重代谢性骨病的敏感性为%，特异性为94%[11]。
3.1.5尿钙和尿磷尿钙和尿磷作为骨骼矿化的标志物有助于评估骨骼代谢。尿钙和尿无机磷同时增高(分别1.2mmol/L和0.4mmol/L)提示着较高的骨骼矿物质累积。但胎龄26～31周的早产儿尿磷阈值较低，血磷浓度(2mmol/L)正常的情况下也会排磷增加，极早产儿尿磷阈值更低，甚至在血磷浓度低于正常水平的情况下也会排磷。和钙离子不同，磷以非结合形式存在血浆之中，肾小管对磷的重吸收率可以很好的反映磷的供给是否充分。肾小管重吸收率升高(95%)提示摄入量不足，但必须结合血浆钙离子浓度考虑。钙离子摄入不足导致甲状旁腺功能亢进，尿中磷排出也可增加。同样而言，磷摄入不足时，骨骼开始分解，释放钙离子入血，导致高钙血症和尿钙增高，高尿钙也同时增加了肾钙沉积的风险。
由于尿钙和磷浓度受到尿量的影响，而尿钙、尿磷的肌酐比值则更能相对准确的反映骨骼矿化的状态。尿钙肌酐比值第95百分位数为3.8mmol/mmol，随着胎龄的增加而降低。尿磷肌酐比值第95百分位数为26.7mmol/mmol，并不随着胎龄的增加而改变。速尿和茶碱可以增加钙的尿钙肌酐比值，但对磷的排泄并无影响。地塞米松的使用对磷的排泄也无影响[12-13]。
研究表明，尿磷和尿钙的浓度与喂养方式具有特定的联系。配方奶粉喂养的新生儿，尿钙浓度很低而尿磷浓度高;母乳喂养的新生儿，由于母乳中含磷量相对不足，早产儿会增加尿磷的重吸收来保持磷的体内含量。钙磷的肌酐清除率很大程度上与喂养方式有关，设定标准的参考值范围意义有限。且没有证据表明，钙和磷的肌酐清除率可靠到足以取代直接测量骨矿物质含量的地步，故在这个领域还有很多工作需要进行[5]。
3.1.6血清1，25二羟基维生素D血清1，25二羟基维生素D浓度在发生代谢性骨病时会升高，但进行常规的血清1，25二羟基维生素D和PTH的测定对于诊断来说并非必要。
3.2影像学及吸收测量学
3.2.1骨X光片代谢性骨病当骨骼矿化至少要减少20%～40%才能出现特征性影像学佝偻病的改变如骨皮质变薄、干骺端毛刷样改变等，并且主观性很强。除此之外，还可发现骨膜下新骨形成或骨折。每3～4周1次的动态影像学检查对随访评价具有重要价值[14]。
3.2.2双能量X射线吸收测定术(DEXA)DEXA是目前比较公认有效的检测技术，作为骨容量测量的金标准，具有很高的精密度和精确度。可以对被测量骨骼面积、容量、密度进行评价，并可以进行骨折发生的预测，目前临床上逐渐开始应用。但该技术是对三维物体用二维的方式进行测量，所以体积较小的骨骼尽管和较大骨骼具有相同骨密度，但由于体积较小，其放射密度偏小，所以低放射密度可能是较小体积正常骨骼的反映。当早产儿出院时骨密度0.g/cm2，发生代谢性骨病的机会就会减少。但考虑到要重复照射，早产儿可耐受的放射线总量较低(3mRem)，其临床使用受到一定的限制[14-15]。
单光子吸收光度法可以快速准确的测量骨骼矿物质含量，常选用远侧桡骨进行定量测量，但其选用的是某一部分骨骼，精确性和可重复性相对较差，临床应用受到一定限制[15]。
3.2.3超声波定量检查使用宽频超声波测量，通过测量声音在胫骨中传播速度衰减或传播的时间来估量骨骼的密度。超声波测量具有很多优点，它能够同时对骨骼的数量、质量及性质进行测量，例如骨骼矿化程度和骨皮质厚度、弹性及微结构。此外，床旁超声波定量检测简便、无创且花费相对低廉。通常所有新生儿在出生后第1周，声音传播速度均在正常参考范围内，提示这些新生儿出生前骨骼的生长发育均是充分的。随着出生时胎龄减低，声音的传播速度开始递减，尤其是胎龄26周以下的早产儿，提示骨骼密度减少。即使给予充分的营养保持体重增加，依然可以观察到声音的传播速度减低。此外，早产儿出生时声音传播速度和血清ALP浓度呈负相关[16]。
3.2.4定量CT扫描定量CT扫描能够如实的反映骨骼矿物质含量及骨密度，但因早产儿所暴露的放射线剂量相对较高，一般很少选用。
4、预防和治疗
早产儿代谢性骨病预防的意义大于治疗。早期发现，早期干预，防止后遗症的发生意义重大。临床应尽早发现和预防导致代谢性骨病的危险因素，或尽量降低新生儿重症监护室(NICU)中药物的影响，避免延长不必要的治疗。
4.1早产儿代谢性骨病的筛查和监测对于早产儿是否需要进行早期筛查目前还存在争议。但对于处于代谢性骨病高风险的早产儿如果存在以下情况之一，应进行代谢性骨病的监测：(1)胎龄28周，出生体重g;(2)肠外营养时间4周;(3)曾使用过利尿药或激素。监测内容：每周进行血钙、磷及ALP测定。如果血磷浓度1.8mmol/L，且ALP浓度U/L，检测肾小管磷重吸收率95%，开始补充磷。如果磷浓度没有升高而ALP浓度持续升高，考虑使用阿尔法骨化醇。鼓励每日被动锻炼，重新审视用药，如果允许，停用利尿剂及激素[17]。
4.2喂养和营养支持预防早产儿代谢性骨病，必须有充分的钙磷支持。出生早期肠外营养钙和磷的供给量分别为40～70mg/(kg·d)和25～45mg/(kg·d)才能达到宫内供给量的70%～80%。最好钙磷比例是1.7∶1[18]。因此，及早建立肠内营养、缩短肠外营养时间以减少代谢性骨病的发生率。
早产儿母乳中的钙和磷含量平均为31mg/kcal和20mg/kcal。早产儿配方奶是母乳的4～6倍，钙和磷分别为～mg/kcal和80～mg/kcal。即使极低出生体重儿每天给予～mL/kg，如果吸收率为70%～80%，所得到的钙、磷量也仅为宫内得到的1/3量。配方奶比较母乳有更多的钙磷，但配方奶钙磷的吸收率只有母乳的35%～60%[18]。
研究表明，使用足月儿配方乳或未强化的母乳喂养早产儿，可导致30%～50%的极低出生体重儿发生代谢性骨病。在使用早产儿配方奶粉的早产儿中，发病率约减少为16%。两组都会出现追赶性生长，但使用早产儿配方奶粉发生骨骼矿物质追赶性生长的时间是在6～12个月，而使用非强化的母乳的早产儿是2年。采用母乳加母乳强化剂、早产儿配方奶、早产儿出院后配方奶可以加快骨骼矿化的过程，并预防血磷减少和血钙升高出现。
钙磷的吸收和沉积依赖于钙剂与维生素D的摄入，钙的储存和磷的供给，单纯在母乳中添加磷可以将钙的储存能力达到将近35mg/(kg·d)。当钙和磷同时供给时，钙质的保持可达到60mg/(kg·d)，这也只是胎儿骨骼矿物沉积峰值的一半左右。母乳添加剂使用了高度可溶的甘油磷酸钙，可使钙的储存能力达到90mg/(kg·d)。如果早产儿能够耐受90mL/(kg·d)肠内营养时，可推荐使用母乳添加剂。要注意大量钙和磷的快速吸收能够导致高尿钙、肾钙质沉积、高磷血症及代谢性酸中毒，所以应该在大量的补充之后逐步减少额外补充矿物质量。
早产儿出生后骨骼代谢的变化尚未完全阐明，钙磷的每日供给量主要基于相应胎龄胎儿矿物质沉积速度，建议钙和磷的补充量与宫内相当，同时应考虑早产儿的钙磷吸收和储存能力。经历过不同阶段的调整，目前国际上推荐钙的供给量应在60～90mg/(kg·d)[如考虑到充分的生物利用度，则应在～mg/(kg·d)]，磷的供给量在60～90mg/(kg·d)，应注意避免直接加入奶中而发生沉淀反应。生命科学研究室(LSRO)建议早产儿配方奶粉中含钙为～mg/kcal，磷为80～mg/kcal。补充钙磷时应监测血清磷、钙、ALP及肾小管的重吸收率，可以指导调整补充量[19]。
捐献的母乳相对于非储备母乳含磷量较低，长时间的使用储备母乳可能会导致血清磷含量低下，磷酸盐合成骨基质减少。
维生素D缺乏可导致短期或长期的骨骼矿化的减低，充足的母体维生素D可以预防婴儿维生素D缺乏[20]。维生素D的日需求量随着地域的不同而不同，在欧洲，由于商业化的牛奶并非维生素D强化，大约需要～0U/d[19]。可以通过母乳强化剂、早产儿配方乳及维生素AD滴剂来补充。最近美国儿科学会建议所有母乳喂养、混合喂养和人工喂养接受强化维生素D配方奶摄入量0mL/d时应该补充维生素D至少U/d，如果代谢性骨病筛查不正常应该补充维生素D不少于U/d[21-22]。
4.3被动运动的机械刺激儿童和成人通过运动对骨关节的刺激促进骨矿物质的沉积和骨骼生长。早产儿同样需要被动运动的机械刺激来提高骨骼矿化。有研究认为，代谢性骨病的发病率较上世纪80年代大为降低，除了与营养支持的发展有关，还与缩短机械通气时间有关。对处在代谢性骨病风险中的早产儿进行常规被动锻炼，活动四肢对抗被动的阻力，每日5～10min，与对照组比较，其骨矿物质含量、骨骼长度和骨骼面积均有增加[23-24]。除此之外，评价骨骼发展及治疗效果的指标一直局限在骨骼矿物质沉积或骨量增多上，骨骼的强度及稳定性同样重要，这些证据都支持被动锻炼。
总之，早产儿代谢性骨病除了胎龄本身的因素外，还受营养供给、激素调节、机械刺激等多因素的影响。早产儿较足月儿，需要更充分的矿物质供给以满足骨骼的矿化，随着日益完善的预防和治疗措施，积极的肠外营养支持、肠内营养改进及早产儿配方奶粉和母乳强化剂的广泛使用，早产儿代谢性骨病发病呈现下降趋势，但仍是早产儿致病的重要原因之一。对高危早产儿进行筛查，预防代谢性骨病的发生，同时早期诊断、早期干预，降低对早产儿预后的不良影响。代谢性骨病的防范治疗工作仍然任重道远，需要进一步的研究，以便发现准确便捷的诊断方法，进行规范而有针对性的治疗措施，并建立起适合我国早产儿的代谢性骨病的诊疗指南。
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(-09-05收稿)
来源：中国实用儿科杂志年2月第30卷第2期
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