绝经后骨质疏松症(Postmenopausalosteoporosis,PMOP)是骨质疏松症常见类型之一,属于原发性骨质疏松症，又称为Ⅰ型骨质疏松症，其常发生于绝经后5-10年左右，经临床抽样调查显示，约三分之一绝经后女性匿患骨质疏松症[1]。原发性骨质疏松症约占骨质疏松症的90%。60岁以上男女腰椎及股骨颈骨质疏松的发病率如图一所示[2]。而60-69岁绝经后女性骨质疏松症的发病率高达50%-70%。随着女性人口比例的增长以及人们生存寿命的延长，绝经后骨质疏松症的患病率将不断增长。因此，当前医务工作者踊跃探究绝经后产生骨质疏松的病因病机，为临床治疗提供指导性依据。
图一60岁以上男女腰椎及股骨颈骨质疏松的发病率
绝经后妇女产生骨质疏松一般主要由破骨细胞介导，属于高转换型的快速型的骨吸收形式，导致骨量的丢失。其形成原因有多种，如与雌激素缺乏、营养状况、运动习惯、生活习惯、遗传因素等有关[3]。而雌激素缺乏为绝经后妇女形成骨质疏松症的最重要原因。
一、雌激素变化与骨质疏松的关系
年Forties首次提出了绝经后卵巢功能衰退导致骨质疏松。同年Albright首先提出“雌激素缺乏是骨质疏松症发病原因之一”。目前由卵巢功能衰竭所致雌激素缺乏己是公认的PMOP发生的重要原因。研究认为随着卵巢功能的减退,雌激素水平下降,对垂体、下丘脑负反馈作用减退,导致促卵泡素和黄体生成素升髙,雌二醇、生长素及甲状腺激素下降,多种激素协同作用下,导致骨吸收增加[4-6]，从而形成骨吸收大于骨形成的骨代谢形式，相应出现以骨量减少和骨微观结构的退行性变（骨小梁变细、变薄、乃至断裂或穿孔），最终致使骨脆性增加而更易于发生脆性骨折[7-8]。雌激素在成骨细胞和破骨细胞的生物学中起着核心作用，一方面，它促进骨髓基质干细胞及前成骨细胞向成骨细胞分化，促进成骨细胞生长，并抑制成骨细胞和骨细胞的凋亡；另一方面，它抑制破骨细胞的发育生长，还直接或间接地促进破骨细胞的凋亡[9]。绝经后妇女卵巢功能减退,雌激素水平下降之后，破骨细胞不但活性增加，数量也显著增加，同时成骨细胞功能减低，导致骨重建与骨吸收失衡，即成骨细胞的骨形成能力下降而破骨细胞的骨吸收能力增强，从而导致骨组织微细结构破坏、骨脆性增加以及易于骨折，诱发绝经后骨质疏松症[10-12]。
雌激素水平降低是绝经后女性骨量丢失的基本机制。妇女血清中最主要的雌激素为雌二醇(E2)作用最强,大部分由卵巢直接分泌。正常女性的雌激素水平保护骨骼免受骨转换增高的骨代谢负平衡的影响。而围绝经期和绝经期过早的到来,卵巢功能迅速衰退或停止,E2水平的突然下降。骨重建单位的激活频率,即骨表面新的基本多细胞单位(BMUs)形成的速度增加了数倍,在骨质疏松妇女中达到最高值。在每个BMUs中,破骨细胞的骨吸收活动和成骨细胞的骨形成活动之间出现失衡,后者不能匹配前者,骨吸收大于骨形成,促进成骨细胞调亡,形成绝经后骨质疏松[13-14]。Fitzpatrick等[15]了雌激素缺乏导致骨质丢失的原因：(1)雌激素缺乏使甲状腺c细胞对钙离子的敏感性下降，从而减少降钙素的分泌；(2)雌激素缺乏使肾1，25-(OH)D合成发生障碍，从而使肠钙的吸收减少；(3)雌激素缺乏可直接减少肠钙的吸收；(4)雌激素不足时，破骨细胞对甲状旁腺素(PTM)的敏感性增加，骨吸收增强；(5)雌激素缺乏直接增强骨吸收、抑制骨形成。具体从细胞分子角度而言，雌激素主要是通过对细胞因子、生长因子、免疫或造血细胞直接或间接的调节骨代谢系统，终致骨量的减少、骨微观结构的改变而形成骨质疏松。
1、细胞因子
雌激通过调节细胞因子作用于骨，这些细胞因子可能为白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)，肿瘤坏死因子（TNF）、巨噬细胞克隆刺激因子（M-CSF）等。IL-1和TNF主要通过作用于骨基质细胞，刺激使其分泌M-CSF、IL-6、GM-CSF、IL-1。这些细胞因子刺激破骨细胞前体的来源，并在成骨细胞和IL-1、TNF的作用下形成活性破骨细胞。正常生理状况下，雌激素抑制IL-1、TNF且抑制骨基质细胞分泌以上各种细胞因子，换而言之，雌激素根据这种生理作用，抑制活性破骨细胞的生成，来减少骨量的丢失。相反，绝经后妇女雌激素减少，雌激素抑制活性破骨细胞的作用减弱，则加快了骨吸收反应，最终致使骨量减少，形成骨质疏松。
2、生长因子
一般认为，胰岛素样生长因子（IGF）为调节成骨细胞增殖和功能的旁分泌和自主分泌因子，对新骨的形成以及骨基质的维持具有重要的作用，雌激素可能通过调节IGF的生成进行骨代谢的调节功能。转移生长因子β（TGF-β）作为另外一种生长因子，研究表明，其能抑制破骨细胞的生成并促进此细胞的凋亡[16]正常雌激素的作用能使TGF-β生成增长[17]。由此可见，雌激素减少，刺激TGF-β生成减少，而加速了骨吸收作用，逐渐形成骨质疏松。
3、免疫细胞
成骨细胞（OB）、破骨细胞（OC）表面均存在雌激素受体（ER），雌激素浓度的降低可通过表面受体直接影响OB、OC。研究发现，OB和T、B淋巴细胞产生的核转录因子kB受体活化因子配体(RNAKL)可被雌激素的作用所抑制，且雌激素可增加骨保护素（OPG），RANKL与OPG的双重作用可抑制OC的形成与活性[18-19]。
二、营养状况
构成骨骼的营养因素包括钙、镁、磷、蛋白质、维生素、微量元素(如氟、锌、铜等),它们是影响骨代谢的主要因素。其中钙、磷的摄入尤为重要。钙是构成骨矿物质的重要成分,是营养素中与骨质疏松关系最密切的。体内的钙99%存在于骨骼和牙齿中,摄入量对最佳骨峰值获得、骨丢失均有影响。绝经后妇女由于机体自身原因，血钙浓度普遍降低。低血钙促使骨质疏松症产生的病理机制为血钙浓度的下降，促进甲状旁腺激素分泌增加，它作用于环磷酸腺苷使其升高,造成破骨细胞活性增强，导致骨吸收加快并超过骨形成，从而形成骨质疏松。磷亦参与骨的代谢，与血钙维持一定的动态平衡，钙磷平衡失调，通过血钙的作用机制，促使骨质疏松的形成。蛋白质、氨基酸是提供骨骼有机基质合成的重要原料，如摄入不足会影响骨基质的合成。因此,钙的缺乏是引起骨质疏松的一个主要因素[20-21]。
三、遗传因素
临床研究调查发现，遗传因素对成长时骨峰值的高低，骨峰后骨质丢失的速度以及骨质疏松的形成有很重要的影响，即骨峰值的高低与骨质丢失的速度与基因有关。有关双胞胎的研究也显示遗传对骨量的获得和骨丢失的速度有一定的影响。在生长期,骨峰值的获取和绝经后骨密度的降低,均有很强的基因背景,遗传基因可解释80%以上骨密度变异[22]。拥有该类型遗传基因者，骨峰量将偏低，绝经后，骨质丢失速度较普通人偏快，则此类人群更易匿患骨质疏松，因遗传基因的表达，加快了骨质疏松的形成。
基因的多态性与骨代谢的差异有着密切的关系，并且是由多个基因而非单一基因共同影响的。研究证实与骨密度、脆性骨折密切关联的基因有低密度脂蛋白受体相关蛋白、雌激素受体(ER)及骨保护蛋白(OPG)[23]。其它基因主要有维生素D受体(vitaminDreceptor，VDR)基因、雌激素受体(estrogenreceptor，EＲ)基因、Ⅰ型胶原基因、甲状旁腺素基因突变、降钙素受体(CTR)基因、转化生长因子P(TGF-P)基因、IL-1受体拮抗基因、IL-6基因突变及c-fos原癌基因等在不同程度上与骨质疏松发生有一定关联[24]。
四、其他
经常进行户外活动或长期饮食含钙量较高食物时，可提高机体骨峰值。运动活动减少导致肌肉力量衰退,机械力学刺激减少,使骨转换率降低,成骨细胞生物活性抑制,导致骨密度峰值的减少及骨量丢失增加[25]力学因素可引起骨组织的形态或内部结构的改变，最终导致质量的变化。力学因素决定骨组织结构是否发生变化，力学调控系统（如图二）反应了骨量变化与应变状态间的关系。
图二力学调控系统
Bailey实验结果提示,经常从事运动的男、女小孩比不爱活动的小孩骨密度分别高出9%和17%[26]。男子约在33-35岁、女子约在32-33达到骨量生长的峰值,适度的运动与峰骨量呈正相关。绝经后妇女均会有不同程度骨量的丢失，高骨峰值即机体储备的骨量较正常偏高者，在绝经后同等流失骨量的情况下，不易形成骨质疏松症。生活方式因素包括长期吸烟、酗酒、饮用咖啡、高盐饮食等亦被认为与绝经后骨质疏松症有关。吸烟可使妇女身体纤瘦,提早绝经及加快外援性雌激素代谢,而烟酒过度可使成骨细胞受抑,从而影响骨量。另外体重、年龄因素等均可导致骨骼致密度下降,脆性增加,强度变弱[27]。
结语
绝经后骨质疏松症的发病率高,临床表现严重,且病程后期发生骨质疏松性骨折终点事件的致残率和致死率显著增高,它的防治开始越来越受到临床医生的重视。近年来，关于绝经后产生骨质疏松的研究越来越多。尽管目前大多研究均以动物模型为载体，但机理的不断完善有利于临床医生加深对绝经后骨质疏松症防治的认识，并直接指导新药品的开发及运用。本文系统地对绝经后如何导致骨质疏松的形成做了简要的概述，希望能够指导临床用药，并为新药的研发提供一定的理论基础。
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