作者：陈蓉译
单位：医院妇产科
摘要
目的：在一项以人群为基础、随访9年的研究中探讨心血管风险与绝经状态的相关性。
方法：从德黑兰血脂血糖队列研究中选择所有符合标准的中年女性，面对面收集资料，体格检查和相关化验每3年重复1次。按世界卫生组织的分类标准定义绝经状态。由指定的医疗专家确认心血管事件。
结果：在调整年龄、体重指数和其他混杂因素后，不同绝经状态时心血管疾病并无明显不同，但发现低密度脂蛋白及总胆固醇水平与绝经状态密切相关。
结论：绝经，独立于心血管疾病的其他危险因素，可能会增加心血管代谢方面的风险。
引言
育龄期女性的心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）死亡率显著低于同年龄段的绝经后女性，然而绝经后性别差异就变得不那么明显了。绝经增加CVD的确切影响尚无定论，一些研究认为，在绝经前女性中雌激素对心血管有保护作用。在分析绝经对于心脏代谢的影响时，年龄是主要的混杂因素。目前尚不清楚绝经后CVD增加是雌激素水平下降的直接后果，或是因年龄增长而CVD风险增加的间接后果？
现有文献中鲜有对上述问题的探讨。针对绝经与CVD关系的大部分研究设计是横断面的，仅有少量队列研究在调整年龄、体重指数（bodymassindex，BMI）、体力活动和吸烟史后对两者的关系进行了分析。
这些研究呈现了矛盾的结果，可能是由于研究设计的局限性所致。Casiglia等报道，绝经对心血管的影响可能是绝经妇女年龄增长的后果，而Lukaszewicz等却发现绝经前女性中也存在一些所谓的危险因素，而从传统意义上来说，她们应该是低危人群。营养状况、文化习惯等环境因素也会对CVD的发生造成影响，这使得将现有数据扩展到其他文化和生活方式不同的国家时的普遍性意义有所下降。
考虑到绝经对CVD的影响尚不明确，本文利用一项随访9年、以人群为基础的研究，旨在探讨健康中年女性心血管风险与绝经状态的关系。
方法
研究人群
我们的研究对象选自德黑兰血脂血糖研究（TehranLipidandGlucoseStudy，TLGS），该研究始于年，是一项仍在进行中的以人群为基础的队列研究，旨在了解非传染性疾病的流行病学和危险因素。共有居住于伊朗首都德黑兰13个区的名、3岁以上的伊朗人入组。入组时（T0）对所有入组成员均进行详细的病史采集并行全面查体，之后共随访三次（T1、T2、T3)。
图1显示了研究的工作流程。入组时所有年龄≥35岁的符合标准的女性被纳入本研究。排除标准：不能确定绝经状态者，有内分泌疾病史的患者、既往有子宫、卵巢切除史或其他卵巢手术史者，已应用或随访中应用激素补充治疗者，以及有早发性心血管病家族史的患者。资料不完整者也不纳入本研究。最终，共有例患者纳入研究，依照其绝经状态将她们分为两组：第一组为绝经前，近12个月内月经规律者，第二组为绝经后，均是自然绝经且停经至少12个月。因为尚无充分的生殖内分泌学资料对其进行恰当分类，围绝经期女性被排除在本研究之外。另外，近期绝经者指在近一次随访后才绝经的受访者。
资料收集
问卷
所有入组者均会接受有经验的工作人员的一对一询问（大约每3年随访1次，共4次），以问卷的形式了解人口学基本信息（年龄、婚姻状况、文化程度、工作情况）、月经史、生活习惯（吸烟史及体力活动的情况）、有无CVD、卒中、糖尿病、高血压等病史及CVD家族史。吸烟且近一个月内仍在吸的人定义为正在吸烟者，既往曾有吸烟史但近一个月内已经戒烟者定义为既往吸烟者。被动吸烟者是指那些从其他吸烟者那里被动吸入香烟烟雾的人。体力活动由脂质研究临床调查（LipidResearchClinic，LRC）问卷定义，分为轻、中、重体力活动三个级别。作为德黑兰血脂血糖队列研究的一部分，训练有素的护士会每年联系所有受访者，记录其一年内的医疗情况。所有报告的医疗情况均由专业医师对其家访，医院或其他的类似机构收集医学资料，TLGS对其的随访结果已另文发表。
图1队列研究概观。*，近期绝经者指在近一次随访后才绝经的受访者。#，数据不完整或期间不符合入组标准者被排除出研究（无论绝经与否）。
体格检查
在每次随诊时，由有经验的工作人员给受试者测量身高、体重、腰围、臀围及血压。测量身高体重时应用标准仪器，受试者只穿轻便的衣服、不穿鞋进行测量。体重精确到0.1kg，身高和腰围以皮尺测量，精确至0.5cm。测量腰围时，受试者需着轻便的衣服，平静呼吸时于呼气末在肋缘和髂嵴间进行测量；臀围需测量其臀部的最大值。腰臀比是腰围除以臀围，体重指数（BMI）是体重（以kg作单位）除以身高（以m作单位）的平方（kg/m2）。BMI≥25kg/m2定义为超重，BMI≥30kg/m2定义为肥胖。血压测量时受试者坐位休息15min后测量右臂肱动脉血压，并重复测量一次。两次血压均由水银血压计测量获得，血压计由伊朗标准与工业研究所校准，两次测量间隔应大于30秒。两次测量的平均值作为受试者的血压值。
实验室检查
受试者在禁食12~14小时后晨起抽血检测血糖和血脂。所有血样需在采血当日于TLGS研究的实验室中化验。血糖检测采用的是一种葡萄糖氧化酶试剂盒（ParsAzmoon,Tehran,Iran）以酶比色法测定，组间组内变异均为2.2%。4次检查的血浆总胆固醇及甘油三酯均以酶比色法（ParsAzmoon,Iran）测定。高密度脂蛋白（Highdensitylipoprotein，HDL）胆固醇需在载脂蛋白B析出后进行测定。若甘油三酯浓度不超过4.52mmol/l，则低密度脂蛋白（Lowdensitylipoprotein，LDL）胆固醇由Friedewald公式算得。实验室每天用脂质标准（C.f.a.s.,BoehringerMannheim,Germany;Cat.no.）来校准用于血脂检测的selectra2自动分析仪。所有样本均在内部检测达标的情况下测定。总胆固醇的组内、组间变异分别为2%和0.5%，甘油三酯分别为1.6%和0.6%。
名词定义
空腹血糖≥mg/dl或餐后2小时血糖≥mg/dl或正在应用降糖药者均定义为糖尿病患者。空腹血糖介于~mg/dl之间者为糖尿病前期。不论规律或不规律应用降压药，或者收缩压≥mmHg或舒张压≥90mmHg，均定义为高血压。根据ATPIII标准，血脂异常的定义是总胆固醇≥mg/dl或LDL胆固醇≥mg/dl或甘油三酯≥mg/dl、或HDL胆固醇＜35mg/dl。如前所述，研究中的心血管事件需由本研究的医学专家组认定。
统计学分析
连续变量以平均数±标准差（SD）来表示，分类变量以百分比表示。应用T检验、配对T检验和χ2检验比较绝经前和绝经后女性未经调整的人口学信息及生理生化特征的差异，采用通用线性模式比较年龄标化后的均数。调整多种混杂因素后，采用年龄、BMI调整和多因素logistic/线性回归模型比较CVD及其危险因素。年龄、BMI、体力活动、吸烟、降脂治疗、降压治疗、降糖药以及绝经后时间是可能的混杂因素，按照受试者的基线特征调整后得出结果。在调整可能的影响因素后，计算CVD及其危险因素的比值比（oddsratios，OR）及95%可信区间（confidenceintervals，CIs）。统计检验为双侧检验，当P0.05时认为统计结果具有显著差异。数据分析采用SPSS11.0软件包（SPSSInc.,Chicago,IL,USA）完成。
伦理问题
内分泌学研究所伦理委员会批准了该项研究，在与受试者面对面访谈时均签署了书面的知情同意书。
结果
基线时受试者的年龄为38.6±4.6岁。多数为家庭妇女（77%），轻体力劳动者（60%），从不吸烟（95%），但有1/4的人为被动吸烟者（表1）。
表1基线人口学特征（n=），数据用平均数±标准差或n（%）表示
表2列出了未经调整的、按绝经状态分组的生理生化数据比较。在研究结束时，绝经前组共发现8例糖尿病患者、15例糖尿病前期患者、12例高血压患者、2例卒中患者以及2例CVD患者，而绝经后组共发现35例糖尿病患者、52例糖尿病前期患者、45例高血压患者、3例卒中患者以及12例CVD患者。绝经后组这些疾病的发生率均高于绝经前组，但因样本量较小，两组间并无统计学差异。
每次随访时BMI、血压、腰臀比、腰围、血清总胆固醇、甘油三酯LDL胆固醇及血糖等各项数据在绝经后组均显著高于绝经前组。绝经后组血糖轻度升高LDL胆固醇轻度降低，但并未达到统计学差异显著性。比较研究的不同阶段组内显示，随着年龄增长，受试者腰围平均值、腰臀比、舒张压、空腹血糖、血清总胆固醇和LDL胆固醇均显著增加（表2）。
去除年龄影响后，BMI、腰围、腰臀比、收缩压和舒张压、及血脂谱在绝经前和绝经后两组间仍有显著差异。在进一步去除年龄以及BMI的影响后，两组间的舒张压、总胆固醇、LDL胆固醇及甘油三酯仍有显著差异。但在调整年龄、或者年龄及BMI、或者更多的影响因素如体力活动、吸烟史、降脂治疗、降压治疗、降糖治疗药物、及绝经时间的影响后，仅有总胆固醇水平及LDL胆固醇与绝经状态显著相关（表3）。
讨论
本研究旨在探讨绝经状态对健康中年女性CVD的发生及相关危险因素的影响。虽然在伊朗女性中绝经前和绝经后女性间的CVD及糖尿病发病率并无显著差异，但即便去除年龄、体重指数、体力活动、吸烟史及高血压、糖尿病、高血脂治疗等影响因素后，血清总胆固醇及LDL胆固醇水平仍与绝经状态密切相关。而且，绝经后组在去除年龄影响后，其BMI、腰臀比、收缩压和舒张压、空腹血糖、血清总胆固醇、甘油三酯、HDL胆固醇及LDL胆固醇均更高；在进一步去除BMI的影响后，舒张压、血清总胆固醇、LDL胆固醇及甘油三酯仍然较高。绝经可能是除衰老和肥胖外的CVD的独立危险因素。
绝经引起雌激素水平显著降低，这可能与女性甘油三酯和LDL胆固醇升高有关；已经有若干理论提示两者之间的关联。雌激素能抑制氧自由基介导的LDL氧化，而且，雌激素还可以诱导LDL受体水平的早期上调，这些受体与摄取血浆脂蛋白有关，雌激素还能降低3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶（HMG-CoAR）活性。已有证据表明绝经后女性应用口服激素补充治疗者可以改善其血脂谱，因此罹患动脉粥样硬化的风险降低。
既往研究证实血脂异常是心血管疾病进展最重要的危险因素。Chen等发现血清胆固醇水平升高是去除年龄、性别、舒张压、吸烟及饮酒等影响因素后冠心病致死的独立危险因素；与我们的研究一致，女性的血清总胆固醇及LDL胆固醇在绝经后是升高的。Agrinier等以人群为基础研究了绝经对CHD各危险因素及CHD总体危险的影响，并区分绝经和年龄相关的影响，结果发现绝经后女性的总胆固醇和LDL胆固醇显著升高，并独立于年龄、BMI与共病。但与我们研究结果不同的是，Poehlman等在一项前瞻性研究中发现自然绝经对女性的HDL胆固醇、甘油三酯、空腹血糖及血压并无明显影响。而在我们的研究中，绝经后女性的总胆固醇水平在去除年龄及BMI的影响后仍有显著升高，但HDL胆固醇的降低在去除其他影响因素后就不明显了。
虽然在本研究中发现女性的总胆固醇及LDL胆固醇在绝经后明显升高，但心血管事件的发生却并没有增多。可能的原因在于CVD是一个多因素所致的复杂病症，绝经所致的血脂谱改变导致CVD只是其中最重要环节之一。而且，我们的研究队列人群是没有任何危险因素的健康中年女性，绝经时间较短，因此，本研究中心血管事件的发生较少。在我们的研究中，无论绝经与否，受试者的BMI、腰围、腰臀比均随着年龄增长而逐渐增加，在衰老中肥胖的趋势也可能使绝经状态对CVD的影响变得不那么明显。绝经使女性雌激素水平显著下降，这可能导致人口学参数的负面影响；已有证据显示绝经后的体成分和脂肪分布改变可能与体内循环雌激素水平的降低相关。对于脂肪分布的改变，体内雄激素与雌激素比值相对升高可能很重要；使绝经后女性的脂肪分布更趋于男性化，故而导致心血管疾病的发生率上升。Poehlman等认为，自然绝经过程中伴随着肥胖及脂肪不利分布等改变，因而使CVD的发生率进一步增加。
Sternfeld等认为体重增长主要是由于衰老而非绝经，这一观点与我们的研究结果是吻合的；衰老本身与肥胖和脂肪组织增加有关。老年女性的体育活动和日常活动量减少与衰老性肥胖有关。而且，衰老加剧了肥胖诱导的氧化应激和炎症，显著增加了巨噬细胞在腹主动脉旁的脂肪组织的浸润。
高血压、糖尿病和高血脂之间的相互关系是不言而喻的。血脂、血糖异常是原发性高血压的独立危险因素，从而最终增加冠心病的风险。一些研究认为，血脂异常可能是CVD的元凶，故此，若队列研究的随访时间不长，血脂异常可能是唯一可以观察到的影响因素。
本研究的优势是以人群为基础的队列研究，随访长达9年，这使得我们能够前瞻性评估一些相关的危险因素。而且，研究的设计使得我们能够在去除年龄的影响后又分析了绝经对于CVD危险因素的独立影响。研究中我们明确定义了糖尿病、糖尿病前期以及血脂异常，组间组内变异很小，所有生化指标均在同一实验室检测。研究中发生的心血管事件由医疗专家组通过明确的定义确认。
本研究也有一定的局限性。绝经年龄是靠受访者自述得出的，但为了确定信息的真实性，以防受访者记错，我们会在3年后再次询问患者的绝经年龄。为了避免分组偏倚，在研究启动时，我们仅纳入了月经仍规律的妇女。因其代谢情况可能与自然绝经者不同，已开始激素补充治疗及既往曾行全子宫切除或附件切除的患者未纳入我们的研究。因无足够的生殖内分泌学资料，围绝经期女性难以分组，故也未纳入研究。这些患者包括即将绝经者（有内分泌及生物学特征及临床症状提示即将绝经）和绝经一年以内的女性。
本研究时间仍不够长，心血管疾病的发生并不多。但已经观察到的一些特征使我们有机会进一步评估受试者。我们也没有测量一些有代表性的指标例如子宫内膜厚度。
总结
总之，这一为期9年的以人群为基础的队列研究并未发现绝经与心血管事件有直接关联。然而去除一些影响因素后，绝经后女性的LDL胆固醇和总胆固醇含量仍明显高于未绝经女性，而这两项指标与心血管疾病的发生密切相关。长期的纵向研究以及包括激素水平的研究可能会更有价值。
参考文献：略
文后点评
相对于男性，妇女在年轻时心血管疾病风险很低，但在年老后心血管疾病迅速增加，在65岁以后甚至超过男性。在此过程中除了增龄，妇女还发生了一个非常特殊的事情——绝经。那么妇女的心血管疾病增加是由于增龄本身还是由于绝经引起，一直以来并不清楚。许多学者对此进行了研究。
Tebrani等的这项研究是一项以人群为基础的前瞻性研究，时间跨度长达9年。该研究发现，绝经状态本身并未影响心血管事件的发生，但是绝经状态会对低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇有影响。但该研究的样本量较小，基线时名，随诊到9年时仅名，并且研究对象是中年健康妇女，因此各种医学事件的发生率较低。从研究的具体数据看，绝经前组共发现8名糖尿病患者、15名糖尿病前期患者、12名高血压患者、2名卒中患者以及2名CVD患者，而绝经后组对应疾病分别为35、52、45、3以及12名。绝经后组这些疾病的发生率均高于绝经前组。因样本量较小，两组间并无统计学差异。因此该研究没有得出“绝经增加心血管事件发生”结论，很可能与样本量小有关。即使样本量不大，该研究也明确发现，在绝经过程中血脂谱发生了明显变化，尤其是低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇均发生了不利的改变。
该研究的可贵之处为前瞻性研究，不利之处为样本量小，并且检查指标中未能包括对妇女而言较为重要的性激素检查等指标，对围绝经期这样一个重要的人群未能进行分析。
（医院陈蓉）
来源：《更年期》中文版第四期年7月
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