P.Stute,H.-G.Becker,J.Bitzer,D.Chatsiproios,F.Luzuy,M.vonWolff,D.WunderandM.Birkh?user.CLIMACTERIC;18:–.
罗辰译符书馨审校
摘要
尽管预期寿命在增加，但近几十年来自然绝经的起始年龄并没有发生显著变化。因此，如果不及时治疗，女性将有接近三分之一的生命在雌激素缺乏状态中度过，有必要对雌激素缺乏所致急性症状进行适当的治疗并对雌激素慢性缺乏所致后遗症进行预防。
国际指南要求使用最低有效剂量的激素来缓解血管舒缩症状，血管舒缩症状是绝经激素治疗（menopausalhormonetherapy，MHT）的主要适应证。年，一种口服的连续联合超低剂量MHT在瑞士被批准使用。本文由8位绝经专家进行详细阐述，并对超低剂量MHT在瑞士使用后的最初几年的优点和缺点进行评价。结论是，对于很多女性来说，超低剂量MHT可能足以减少血管舒缩症状，但不一定能保证预防骨折。
引言
尽管预期寿命在增加，但近几十年来自然绝经的起始年龄并没有发生显著改变。在西方国家，平均绝经年龄为51岁。大多数女性将有接近三分之一的生命在绝经期中度过，因此，强调了对于雌激素缺乏所致急性症状的个体化合理治疗以及雌激素慢性缺乏所致后遗症的预防。国际科学学会，如国际绝经学会（InternationalMenopauseSociety，IMS）、北美绝经学会（NorthAmericanMenopauseSociety，NAMS）以及瑞士绝经学会（SwissMenopauseSociety，SMS）推荐使用最低有效剂量的雌激素来消除雌激素缺乏所致的相关症状。年，一种口服的连续联合超低剂量绝经激素治疗（menopausalhormonetherapy，MHT）在瑞士被批准使用。本声明由8位绝经专家进行详细阐述，并对使用超低剂量MHT的最初几年的优点和缺点进行评价。
后WHI时代
妇女健康研究（Women’sHealthInitiative，WHI）是一项前瞻性、随机、安慰剂对照试验，旨在评估与导致绝经后妇女死亡、残疾和生活质量下降有关风险和预防因素。主要终点是冠心病，浸润性乳腺癌是次要终点。总体指数包括冠心病、乳腺癌、脑卒中、肺栓塞、子宫内膜癌、结直肠癌、髋部骨折和由于其他原因所致的死亡。缓解绝经期症状并不作为研究的目标。研究对象的平均年龄为63.2岁，在基线水平，大多数人都合并至少一项心血管疾病的危险因素，如超重或肥胖、高血压和血脂异常。因此，WHI的研究不是心血管疾病的初级预防试验，并且，其在较年轻妇女和无合并症妇女中使用MHT的风险研究中所得出的结论都是有偏倚的。
在WHI研究中，有完整子宫的绝经后妇女给予结合雌激素（CEE0.mg/d）联合醋酸甲羟孕酮（MPA2.5mg/d）治疗或安慰剂（WHI-I），而子宫切除的妇女分别给予结合雌激素（CEE0.mg/d）或安慰剂（WHI-II）。在CEE+MPA的干预阶段，浸润性乳腺癌、卒中、肺栓塞和痴呆（在年龄≥65岁妇女中）的风险有所增加，而获益则包括髋部骨折、糖尿病和血管舒缩症状的减少。然而，当调整先前的MHT使用，例如，在初次使用MHT妇女中浸润性乳腺癌的风险并未显著增加[风险比（hazardratio，HR）：1.02，95%可信区间（confidenceinterval，CI）：0.77~1.36）。大多数风险和获益在干预结束后消失。然而，在单纯给予CEE的干预阶段，风险和获益更加均衡。最重要的是，在干预阶段乳腺癌的风险并未显著降低，而随着随访的时间延长，乳腺癌风险显著降低。对于单纯使用CEE，较年轻的妇女（年龄在50~59岁）在全因死亡率、心肌梗死和总体指数方面有更有利的结局。
同样，来自丹麦骨质疏松症预防研究和护士健康研究的近期数据表明，如果在处于“窗口期”的绝经后早期妇女中开始MHT，风险并不增加，心血管风险和心血管死亡率降低。此外，根据前瞻性观察E3N研究报告显示雌激素联合微粒化孕酮和地屈孕酮具有“更安全”的乳腺轮廓（breastprofile），因此，对于联合方案MHT，乳腺癌的风险可能由于联合使用的孕激素种类不同而有所差异。
然而，由于WHI-I试验在年中止，对使用的MHT近乎恐慌的反应导致了MHT处方的急剧减少。关于MHT的国际或者国家指南已经进行了相应地修改，其主要适应证为缓解血管舒缩症状和治疗泌尿生殖道萎缩症状。然而，IMS和瑞士绝经学会的指南还声明，MHT可用于预防与骨质疏松症相关的骨折。自年以来，MHT不断发展，目前有多种口服及经皮使用的MHT制剂可供选择，这些制剂在雌激素剂量及孕激素类型上存在差异。
超低剂量MHT
对于缓解血管舒缩症状，推荐使用最低有效剂量的雌激素。早前进行了一项为期12周的试验，其旨在研究口服不同剂量的雌二醇（0.25mg/d~2mg/d）的作用，该研究表明，充分缓解血管舒缩症状所必需的雌二醇至少为0.5mg/d。在具有完整子宫的妇女中，雌激素应与孕激素联合使用以保护子宫内膜。在过去，只能通过分割片剂，切割皮肤贴剂或延长给药间隔来实现最低有效剂量的MHT。
然而，由于缺乏对这种“自制”超低剂量MHT的研究，标准剂量或低剂量MHT制剂的这种标示外使用从药物代谢及安全角度而言并不理想。直到最近，超低剂量联合MHT被成功地用于临床试验，但并没有推出用于一般用途，直到年以后，一种包含0.5mg17β-雌二醇和2.5mg地屈孕酮的口服联合超低剂量MHT制剂可供选择。
在一项为期52周的随机、安慰剂对照试验中，名绝经后健康妇女（平均年龄54岁）被随机给予（1）0.5mg17β-雌二醇联合2.5mg地屈孕酮，（2）1mg17β-雌二醇联合5mg地屈孕酮，或（3）安慰剂。超低剂量和低剂量的MHT均可显著降低中度至重度血管舒缩症状。
同样地，一项为期24周的随机、安慰剂对照试验CHOICE表明0.5mg17β-雌二醇联合0.1mg或0.25mg醋酸炔诺酮（NETA）均可显著减少血管舒缩症状，该试验纳入名绝经后健康女性，平均年龄为55.5岁。用药6个月和1年之后闭经率接近90%。通过试验开始前及给予52周治疗后的子宫内膜活检或阴道超声测量子宫内膜厚度来对子宫内膜安全性进行了评估。0.5mg17β-雌二醇联合2.5mg地屈孕酮治疗1年后，有一名妇女发展为子宫内膜单纯增生，这仍处于欧盟人用医药产品委员会关于新MHT方案子宫内膜安全性的指南范围内。
总体而言，超低剂量的MHT耐受性良好，其副作用较少，局限于子宫出血、乳腺疾病和乳房不适或疼痛。目前没有静脉血栓栓塞的报道。因此，基于现有的数据，我们可以假设使用超低剂量MHT比低剂量MHT的相关风险更低，尽管这一假设有待进一步证实。
超低剂量MHT的长期获益和局限
到目前为止，尚无比较标准剂量、低剂量以及超低剂量MHT长期安全性的头对头试验。激素剂量越低，雌孕激素副作用（尤其是孕激素的副作用）及安全顾虑越少，这一假设似乎合情合理，但这并没有被最终证实。到目前为止，例如护士健康研究表明使用CEE的超低剂量MHT并不增加脑卒中风险。
在一项基于英国全科研究数据库的巢式病例-对照研究中，使用含有低剂量雌激素的经皮MHT，并未观察到脑卒中的风险增加，而在使用口服MHT者中，卒中风险为剂量依赖性。在丹麦护士研究中，相比口服MHT的高血压患者，卒中的风险在正常血压的口服MHT使用者中并未增加。
近期一篇综述指出，经皮雌激素制剂与绝经后妇女中复发性静脉血栓栓塞的的高风险没有关联，并且，对于口服MHT，雌激素的剂量是绝经后妇女使用MHT的血栓形成风险的重要决定因素。此外，ESTHER研究表明使用非孕烷衍生物将增加静脉血栓栓塞的风险，而使用微粒化孕酮和孕烷衍生物并不增加静脉血栓风险。最后，以替代参数作为终点的初步研究表明，相对于标准剂量的MHT，在使用超低剂量17β-雌二醇联合醋酸炔诺酮（NETA）治疗的6个月内乳腺X线密度几乎没有变化。然而，在相关研究可以证明超低剂量MHT具有更好的长期安全性之前，长期标准剂量MHT的风险也都适用于超低剂量MHT。
超低剂量的MHT是否足以用于保护骨量和减少绝经后妇女的骨折风险，这仍是未知的。在美国，超低剂量雌激素贴片（0.mg雌二醇/d）已被FDA批准用于预防骨质疏松症[30]。与使用低剂量MHT相比，口服超低剂量MHT（0.5mg17β-雌二醇+0.25mgNETA/d）2年同样增加腰椎和髋部的骨密度（bonemineraldensity，BMD）。
与此相反，有报道称使用超低剂量MHT无效者（定义为在治疗过程中腰椎BMD损失＞2%）的比例增加（使用0.25mg雌二醇/d的无效率为22%，使用0.5mg雌二醇/d的无效率为13%），而单独用1mg雌二醇/d（8%）或联合NETA治疗（3%~8%）的无效率较低。
迄今为止，没有关于绝经后妇女使用超低剂量MHT发生骨折风险的数据。因此，如果将降低骨量减少或骨质疏松的绝经后妇女的骨折风险作为治疗目标，那么为了及时识别出需要调整治疗方案的妇女，推荐超低剂量MHT患者进行个体化骨密度监测。
什么时候该启动超低剂量MHT？
从WHI的观察研究中获得的最重要的结论之一是冠心病事件的风险取决于年龄和启动MHT时的绝经年限。如果是在绝经10年内启动MHT，则冠心病的风险低于绝经超过20年启动MHT的妇女（绝经年限＜10年：HR0.76；95%CI0.50~1.16；绝经＞20年：HR1.28；95%CI1.03~1.58）。一项包括39项研究、研究对象超过名妇女的荟萃分析也得出了相似的结论。
雌激素启动时间点对女性心脏影响至关重要的这一发现被称为“时机假说”，这意味着MHT对动脉粥样硬化疾病的早期和后期阶段产生不同影响。对非人灵长类动物的研究支持了“时机假说”。然而在人类中，目前“时机假说”仅适用于一种标准剂量的雌激素：0.mgCEE/d。
在＞60岁启动MHT的妇女中所观察到的心血管不良影响，可能提示使用剂量高于该年龄所能接受的合适剂量，而并不是因为雌激素对不同阶段的动脉粥样硬化产生了不同影响。尽管没有关于使用超低剂量MHT绝经后妇女的数据，但我们可以推测，17β-雌二醇联合地屈孕酮的超低剂量MHT对女性心脏的长期影响可与联合使用黄体酮或地屈孕酮的标准剂量MHT相提并论。
从序贯治疗转变为连续联合超低剂量MHT
启动MHT时建议使用最低有效剂量以控制症状。对于二分之一的患者而言，超低剂量MHT足以实现这一目标，而有些患者则需要较高的起始激素用量。对于具有完整子宫的妇女，雌激素应与孕激素序贯或连续联合使用。连续联合MHT将阻止子宫内膜的增生，最终导致月经停止。相比之下，序贯MHT将导致孕激素撤退性出血。
一般来说，建议在围绝经和绝经后早期使用序贯MHT。启动连续联合MHT一般是作为序贯MHT策略的延续。如果MHT的主要目标是缓解血管舒缩症状，可以在启动低剂量序贯MHT、序贯超低剂量MHT或连续联合MHT后再转换至连续联合超低剂量MHT，以使激素使用量降至最低水平。因此，绝经2~3年后可考虑进行向连续联合超低剂量MHT的转换（图1）。
但是，并没有严格标准及步骤规定如何从连续或连续联合标准剂量或低剂量的MHT转换到连续联合超低剂量MHT。因此，MHT要遵循个体化原则。必须告知患者转换MHT方案6个月内有发生出血的可能性。如果减少激素用量后再次出现潮热，并且症状在转换至超低剂量MHT的14天内没有再次缓解，那么这些妇女应考虑再增加激素用量。
结论
MHT的主要适应证是缓解血管舒缩症状。应该权衡其个体风险和获益，并且选择最低有效激素剂量。对于多数女性来说，超低剂量的MHT可能足以缓解血管舒缩症状，但不一定保证能预防骨折。对于那些对MHT抱着极其谨慎小心态度而使用其他替代或补充药物治疗失败的妇女，超低剂量MHT可能是一个折衷的选择。
相比于标准剂量和低剂量的MHT，启动超低剂量的MHT时可能会发生出血事件，并且可能需要个体化的剂量调整。对于使用高剂量或标准剂量MHT的妇女，逐步向低剂量，再向超低剂量MHT的转换可能是一个好方法，一旦不需要再增加激素用量，它能在不停用MHT以及不影响血管舒缩症状缓解效果的情况下降低激素用量。
此外，孕激素的类型似乎是影响MHT长期风险的另一重要因素。微粒化孕酮和孕烷衍生物包括地屈孕酮，在代谢方面可能优于去甲孕酮衍生物。理想情况下，MHT应在围绝经或绝经后早期启动，而不是绝经后10年或以上，此时动脉粥样硬化样变化很可能已经发生，增加了心肌梗死等心血管事件的风险。然而，在作出决策前应该考虑每一例患者的个体需要及风险因素。连续联合超低剂量MHT的推出使得对有症状的绝经后妇女进行个体化治疗的可能性大大增加。而且，也可避免先前为了减少低剂量MHT中激素剂量而进行分割的片剂、皮肤贴剂等造成的激素水平波动的风险。
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