早发性卵巢功能不全的
临床诊疗中国专家共识
妇产科
PART1/2概念、表现和诊断
一、早发性卵巢功能不全的相关概念
本共识中早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI）是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发或频发）、促性腺激素水平升高（FSH25U/L）、雌激素水平波动性下降。本共识中，根据是否曾经出现自发月经，将POI分为原发性POI和继发性POI。其他相关概念：
卵巢早衰（prematureovarianfailure，POF）：女性40岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高（FSH40U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的围绝经期症状，是POI的终末阶段。
卵巢储备功能减退（diminishedovarianreserve，DOR）：指卵巢内卵母细胞的数量减少和(或)质量下降，同时伴有抗苗勒管激素（anti-Müllerianhormone，AMH）水平降低、窦卵泡数（antralfolliclecount，AFC）减少、FSH水平升高。患者生育力降低，但不强调年龄、病因和月经状态。
二、病因
POI的常见病因包括遗传因素、医源性因素、免疫因素、环境因素等。目前，半数以上的POI患者病因不明确，称为特发性POI。
1.遗传因素：遗传因素占POI病因的20%~25%，包括染色体异常和基因变异。10%~13%的POI患者存在染色体数量或结构异常，散发性POI患者的染色体异常率高于家族性患者，原发性POI患者染色体异常率显著高于继发性POI患者。（1）X染色体异常：染色体异常中X染色体异常率可高达94%，45,X及其嵌合、X染色体长臂或短臂缺失、X染色体-常染色体易位是常见的异常染色体核型。
（2）常染色体异常及相关致病基因：约2%的POI患者与常染色体重排相关。已发现的致病基因包括：生殖内分泌相关基因（FSHR、CYP17、ESR1等）、卵泡发生相关基因（NOBOX、FIGLA、GDF9等）、减数分裂和DNA损伤修复相关基因（MCM8、MCM9、CSB-PGBD3等）。但中国POI患者致病基因的突变频率一般2%，临床诊断的价值有限[9]。（3）综合征型POI的相关致病基因：以POI为临床表型之一的遗传性综合征，如睑裂狭小-上睑下垂-倒转型内眦赘皮综合征、脑白质发育不良、共济失调-毛细血管扩张症等的候选致病基因包括FOXL2、EIF2B和ATM等，但具体机制多数不清。
2.医源性因素：常见的医源性因素包括手术、放疗和化疗[4]。手术引起卵巢组织缺损或局部炎症、影响卵巢血液供应而导致POI。化疗药物可诱导卵母细胞凋亡或破坏颗粒细胞功能，其对卵巢功能的损害与药物种类、剂量及年龄有关。放疗对卵巢功能的损害程度取决于剂量、照射部位及年龄。年龄越大放疗的耐受性越差，越易发生POI。
3.免疫及其他因素：自身免疫功能失调可能造成卵巢功能损伤，但是免疫因素究竟为原因或是结果目前尚无定论。部分POI患者伴有自身免疫性疾病，其中自身免疫性甲状腺疾病、Addison病与POI的关系最为密切。不良的环境因素、不良生活方式（包括不良嗜好）也可能影响卵巢功能。
三、临床表现与诊断
（一）临床表现患者可有1种或多种以下表现。1.症状：
（1）月经改变：原发性POI表现为原发性闭经。继发性POI随着卵巢功能逐渐衰退，会先后出现月经周期缩短、经量减少、周期不规律、月经稀发、闭经等。从卵巢储备功能下降至功能衰竭，可有数年的过渡时期，临床异质性很高。少数妇女可出现无明显诱因的月经突然终止。
（2）生育力低减或不孕：生育力显著下降；在DOR的初期，由于偶发排卵，仍然有5%~10%的妊娠机会，但自然流产和胎儿染色体畸变的风险增加。
（3）雌激素水平降低的表现：原发性POI表现为女性第二性征不发育或发育差。继发性POI可有潮热出汗、生殖道干涩灼热感、性欲减退、骨质疏松、骨痛、骨折、情绪和认知功能改变、心血管症状和心律紊乱等（证据等级Ⅱa）。
（4）其他伴随症状：其他伴随症状因病因而异，如心血管系统发育缺陷、智力障碍、性征发育异常、肾上腺和甲状腺功能低减、复发性流产等。2.体征：
原发性POI患者可存在性器官和第二性征发育不良、体态和身高发育异常。不同病因可导致不同受累器官的病变，出现相应的伴随体征。继发性POI患者可有乳房萎缩、阴毛腋毛脱落、外阴阴道萎缩表现。3.辅助检查：
（1）基础内分泌：至少2次血清基础FSH25U/L（在月经周期的第2~4天，或闭经时检测，2次检测间隔4周）；同时，血清雌二醇水平因POI早期卵泡的无序生长而升高[pmol/L(即50pg/ml)]，继而降低。
（2）经阴道超声检查：双侧卵巢体积较正常小；双侧卵巢直径2~10mm的AFC之和5个。
（3）血清AMH：血清AMH≤7.85pmol/L(即1.1ng/ml)。青春期前或青春期女性AMH水平低于同龄女性2倍标准差，提示POI的风险增加。
（4）遗传、免疫相关的检查：包括染色体核型分析、甲状腺功能、肾上腺抗体等。
（二）诊断1.诊断标准：
（1）年龄40岁；
（2）月经稀发或停经至少4个月以上；
（3）至少2次血清基础FSH25U/L（间隔4周）。
亚临床期POI：FSH水平在15~25U/L，此属高危人群。2.病因诊断：
结合病史、家族史、既往史、染色体及其他相关检查的结果进行遗传性、免疫性、医源性、特发性等病因学诊断。
四、鉴别诊断
需与以下情况相鉴别：
妊娠、
生殖道发育异常、
完全性雄激素不敏感综合征、
Asherman综合征、
多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）、
甲状腺疾病、
空蝶鞍综合征、
中枢神经系统肿瘤、
功能性下丘脑性闭经、
卵巢抵抗综合征（resistantovarysyndrome，ROS）等。
ROS，又称卵巢不敏感综合征（insensitiveovarysyndrome），是指原发性或继发性闭经女性（年龄40岁），内源性促性腺激素水平升高（主要是FSH），卵巢内有卵泡存在，AMH接近同龄女性的平均水平，但对外源性促性腺激素呈低反应或无反应。
待续.....
来源：中华妇产科杂志.09
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