作者：医院放疗科马茗微
前列腺癌的发生发展与雄激素及雄激素受体（AR）的相互作用密切相关，雄激素可促进前列腺的生长、调节相关蛋白（如前列腺特异性抗原PSA）的表达。下面就雄激素及其受体与前列腺癌的关系做一详述。
1.雄激素的合成与分泌
雄激素由睾丸的间质细胞（也称Leydig细胞）分泌，主要包括睾酮（testosterone，T）、脱氢表雄酮（dehydroiepiandrosterone，DHEA）、雄烯二酮（androstenedione）和雄酮（androsterone）等几种。其中，睾酮的生物活性最强，在进入相应的靶组织后其可转变为活性更强的双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）。血浆中游离的睾酮（约占全部睾酮的2%）才有生物学活性，绝大部分以与血浆蛋白（sex-hormone-bindingglobulin，SHBG）结合的形式存在。
下丘脑弓状核等处的太能神经元分泌促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasinghormone，GnRH），经垂体门脉系统作用于腺垂体，腺垂体的促性腺细胞合成并分泌卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）及黄体生成素（luteinizinghormone，LH），睾丸间质细胞合成睾酮受黄体生成素的调节，因此黄体生成素又叫做间质细胞刺激素。黄体生成素作用于其中间质细胞中的受体后，通过G蛋白偶联通路激活腺苷酸（AMP）环化酶，使得细胞内的cAMP升高，从而可以激活蛋白激酶A（cyclicAMP-proteinkinaseA，PKA），加速细胞内功能蛋白质的磷酸化过程，如StAR蛋白，促进胆固醇进入线粒体，通过这些蛋白胆固醇得以运送至线粒体内膜中这是类固醇合成过程中重要环节。此外，腺垂体分泌的FSH具有增强LH刺激睾酮分泌的作用。其机制可能与FSH使LH受体数量增加以及受体对LH的亲和力增强有关。
所有类固醇激素都拥有相同的前体物质，即胆固醇。组织中的催化酶的不同导致了不同的产物。Pscc酶催化胆固醇到孕烯醇酮的转化是所有类固醇激素合成的限速步骤。这一步即在线粒体膜上进行。随后孕烯醇酮通过3h-HSD转化为孕酮，经17α羟化酶催化为17α-羟基孕酮。20α羟化酶将17α-羟基孕酮的C17，20的碳碳键打断，于是形成雄烯二酮。最后在滑面内质网中，雄烯二酮在17h-HSD的催化下转变为睾酮，即男性生殖器官发育不可或缺的激素。研究表明许多因素可导致这些类固醇合成酶（Pscc,3h-HSD，17α羟化酶，20α羟化酶，17h-HSD）含量的改变，从而导致睾丸莱氏细胞合成睾酮水平改变。睾酮进入细胞后由5α-还原酶催化成为更具生物学活性的双氢睾酮。
2.雄激素受体（AR）
雄激素可扩散至任何组织，然而它仅在有雄激素受体（AR）的靶组织中方能产生生物学效应。AR亦被称为NR3C4（核受体亚家族3，家族C，成员4）是一类核受体。雄激素受体除了睾丸、前列腺、精囊、附睾等生殖器官有分布外，在皮肤、中枢神经系统、骨骼、肌肉等组织、腺体中均发现均有分布。
雄激素受体基因在X染色体的Xq11-12位点上，由8个外显子组成，其编码的雄激素受体与其他甾体激素的受体一样，也是一种配体激活的转录因子，属于类固醇激素核受体超家族，由个氨基酸组成，包括4个功能区域（图1）：氨基末端调节区（N-terminaldomain，NTD）、DNA结合区（DBD）、配体结合区（hormoneligandbindingdomain，LBD）、铰链区。NTD是AR所独有的结构，跨越了大约个残基。DNA结合区非常保守（大约65个残基），处于整个蛋白质的中间部位，有两个锌指结构。LBD则在AR的C末端。氨基末端由外显子1编码，几乎包含了一半的AR并含有转录激活功能区（transcriptionalactivationfunction，TAF-1）位点和重复的多聚谷氨酰胺序列（homopolymericpolyglutamine，CAG）、多聚甘氨酸序列（polyglycine，GCC）。DBD由外显子2和外显子3编码，它具有两个锌指结构，该结构对激素反应元件（androgen-response-element，ARE）的识别极为重要。铰链区由第4外显子近端编码，它具有核定位信号，可引导AR入核。配体结合区则由部分外显子4及第外显子5-8编码，它具有第二个转录激活功能（secondtranscriptionactivationfunction，TAF-2）位点，且具有配体结合功能。在细胞浆中AR与热休克蛋白（heatshockproteins，HSPs）90，70及56结合以稳定其三级结构并得以与雄激素结合。
遗传性疾病如抗雄激素综合症和脊髓延髓肌肉萎缩症患者往往缺乏AR，从而导致前列腺未充分发育，不会发展为癌症。此外，AR的外显子A包含CAG和GCC两个DNA重复序列区。重复的基因组数与前列腺癌的发生发展以及恶性转化有关。CAG重复序列一般为14-35个并且有种族差异之分(12)。基础实验研究中CAG重复性低与高转录激活受体及高稳定性相关。CAG重复少的非裔美国人前列腺癌发生率最高，亚洲人CAG重复序列最长，前列腺癌发病率较低。X染色体上（Xq11-Xq12）的AR基因突变可导致激素不敏感综合症，即睾丸女性化综合症。AR也可影响神经生理，Kennedys综合症的患者AR往往也有缺陷。
图1AR基因结构。可见DBD、铰链区（H）、LBD、激活功能区（AF1,AF2）、Poly-Q、Poly-P、Poly-G区域。数字基于推测的AR长度，AR的真正长度取决于Poly-Q的长度。
3.雄激素及雄激素受体的作用机制
雄激素与AR的相互作用是调节前列腺癌细胞增殖、细胞周期转化的关键因素。血浆中含量最高的雄激素是睾酮。在其他类型细胞中，睾酮可直接结合AR，而在生殖系统的细胞中，睾酮在一种标记酶，即5α-还原酶的作用下，转化为雄激素活性更高的二氢睾酮并结合AR。AR的配体结合域的蛋白质结构见图2。
图2结合雄激素（testosterone，图中白色棍状物质）的AR配体结合域（humanandrogenreceptorligand-bindingdomain，hARLBD）。
（1）基因结合作用机制
AR在与其结合之前，与HSPs结合，处于失活状态，因此无法与细胞核内的DNA结合。雄激素与AR结合后，AR与HSPs解离并入核，与靶基因调节区域的AREs相互作用。激活后的与DNA结合的AR同源二聚体可以招募辅助调节因子，形成起始复合物，并最终激活雄激素调节基因。辅助调节因子蛋白形成连接AR、起始复合物以及RNA聚合酶的桥梁，通过一系列作用催化组蛋白的乙酰化及甲基化，促进RNA聚合酶II转录起始复合物与启动子结合，进而触发一系列转录效应，调控RNA的合成和蛋白（如PSA）表达，进而通过改变特定的蛋白水平调节细胞的生物学行为（见图3）。目前已经发现了很多AR靶基因（如前列腺癌细胞中的胰岛素样生长因子I（insulin-likegrowthfactorIreceptor，IGF-1R）），随着cDNA技术的应用，其他的基因也在逐渐发觉中。除与靶基因结合而发挥作用外，AR还可以通过非DNA结合的方式，如招募其他DNA结合蛋白。例如，AR招募的血清应答因子可与一些基因结合并促进肌肉的生长。
图3雄激素受体功能.睾酮进入细胞后，如果有5α-还原酶的存在，则转化为双氢睾酮。AR与类固醇结合后，发生构象改变并与热休克蛋白解离。期间发生了一系列磷酸化改变。之后AR则移位至细胞核，二聚化，结合DNA，招募协同因子等。最终靶基因转录为mRNA并翻译为相应的蛋白。
（2）非基因结合机制
最近，有研究表明，除结合DNA外，AR可通过其他作用模式产生生物学效应。与雌激素受体（estrogenreceptor，ER）一样，AR可与细胞质内特定的信号转导蛋白相互作用。雄激素在与细胞质内的AR结合后可产生不依赖于基因转录的快速的细胞功能改变，如离子转运。细胞质内的AR调节的信号转导也可间接导致基因转录，如通过使其他转录因子磷酸化。
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