作者:邓锡伟(医院)
高血压病影响着全球将近25％的成人，其流行率预计到年可达15亿。血压水平和心血管危险具有线性关系，据全球性分析，万非预期性死亡（约占13.5％总死亡率）中，54％的脑卒中、47％的缺血性心脏病都与高血压有关[1]。很大一部份患者尽管经过降压药物治疗，仍未达到目标血压。
根据欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会（ESH/ESC）和美国预防、检测、评价和治疗高血压全国联合委员会第7次报告（JNC7）对难治性高血压的定义：同时足量应用3种不同机制降压药物（含利尿剂），血压水平仍持续高于控制目标。如患者使用了3种降血压药物治疗后，血压还是高于治疗目标，应被定义为难治性高血压；可以被有效控制的高血压，但是需要使用4种或者以上的药物进行治疗，也被认为是难治性高血压。需要特别强调，一方面降压药物要足量使用，另一方面是要使用不同机制的降压药物。
难治性高血压患者经治疗干预仍不能达标会加速靶器官损害，增加主要心血管事件风险。该病可能占所有高血压患者的近30％[2]。高龄和肥胖是难治性高血压的两个高风险因素。随着人口的老龄化和日益肥胖，该病很可能会更常见。而患有难治性高血压的患者发生心血管疾病的风险更高，且通常由于其它的健康问题，造成这些患者的降压治疗变得更加复杂[2]。
交感神经活性增加是高血压发病机制中非常重要的影响因素，值得注意的是，交感神经系统过度激活涉及肾脏，同样增加高血压严重度分级。病理生理机制表明，阻断肾交感神经可以治疗高血压[3]。在20世纪早期，外科行内脏神经切除术是众多肾交感神经节切除术式之一，其治疗高血压病比保守药物治疗更有效。但随着有效降压药的出现，这一侵袭性手术很快淡出了临床应用。而近年兴起的经导管肾交感神经射频消融术(catheter-basedrenalsympatheticdenervation，CRSD)治疗难治性高血压，具有微创、康复时间短、安全系数高等优点，一系列临床试验的结果，如SYMPLICITYHTN-1、SYMPLICITYHTN-2已发表。
Krum等[4]在SYMPLICITYHTN-1首次运用Symplicity射频消融系统对难治性高血压病患者实施CRSD治疗。该技术应用改进的电极导管，实现肾脏去交感神经化。研究纳入45例难治性高血压患者。患者于CRSD术后进行1年的随访。主要观察终点为血压水平和安全性。结果显示，与基线水平相比，患者在CRSD治疗后1个月血压平均下降14/10mmHg、3个月下降21/10mmHg、6个月下降22/11mmHg、9个月下降24/11mmHg、12个月下降27/17mmHg。Esler等人[5]则通过随机对照研究(TheSymplicityHTN-2Trial)进一步证实CRSD在欧洲患者中的安全性和相对于单纯药物降压的优越性。研究共纳入24个中心例难治性高血压病患者，随机分为试验组和对照组，对照组患者继续进行多药抗高血压治疗。试验组患者基线血压为/96mmHg，经CRSD治疗后第6个月患者血压平均下降32/12mmHg，但对照组血压与治疗前无明显变化（1/0mmHg）。治疗6个月后，与对照组比较，试验组平均血压降低33/11mmHg。试验组中48％的患者收缩压降低超过10mmHg，而对照组仅有35％的患者收缩压降低超过10mmHg。试验组长期随访并未出现手术相关并发症和死亡。其它研究者[6]还通过研究证实CRSD能减少难治性高血压患者左心室肥厚程度和改善心功能，以及可改善糖耐量[7]。
尽管SYMPLICITYHTN-1和SYMPLICITYHTN-2均在治疗难治性高血压的有效性和安全性方面取得可喜的成果，但年初在《新英格兰杂志》发表的SYMPLICITYHTN-3研究结果一石激起千层浪。SYMPLICITYHTN-3是一项多中心、前瞻性、随机对照的研究。该研究纳入来自美国87个医疗中心的难治性高血压患者共例，以随机分组的方法，2/3的患者接受CRSD治疗，为手术治疗组；1/3的患者仅接受肾动脉造影检查，为假手术对照组，所有患者继续服用降压药物。手术组使用美敦力Symplicity消融导管系统进行CRSD治疗。该研究的主要终点是诊室血压从基线至手术治疗6个月后的变化，以及主要不良事件发生率。就主要不良事件及肾动脉狭窄发生率而言，该研究达到了主要安全性终点，数据安全监控委员会给出了此研究不存在安全性问题的结论[8]。
但治疗组6个月平均收缩压变化是14.13/23.93mmHg，假手术组11.74/25.94mmHg（P＜0.），差距仅2.39mmHg，无统计学差异。治疗组24小时动态收缩压变化6.75/15.11mmHg，假手术组4.79/17.25mmHg，差距1.96mmHg。随访6个月时，治疗组24小时动态血压收缩压降低6.8mmHg，假手术组降低4.8mmHg，两组无显着差异。两组日间收缩压降低水平无显着差异，夜间收缩压治疗组较对照组低3.3mmHg，但亦无统计学差异（p=0.06）。SYMPLICITYHTN-3试验的最新数据分析显示，与假手术组相比，接受CRSD的难治性高血压患者，术前术后24小时动态血压无显着差异，对日间和夜间血压也无影响，试验未达到预期的有效终点[8]。
虽然CRSD的有效性面临质疑，但SYMPLICITYHTN-3设计本身依然存在许多争议之处。首先，稳定的降压药物方案非常必要，但22％的入选患者在试验开始前的2–6周出现了用药变化。从开始试验到术后6个月的观察期间，又有39％的受试者出现用药方案的改变；其次，在6个月的随访中，基线收缩压≥mmHg、醛固酮拮抗剂的使用、血管扩张剂的停用，这三个因素对接受CRSD者的血压改善有较强的预测作用；再次，术中在肾动脉内四个方向维度的射频消融次数，及其释放的能量，不管在术后诊室血压还是动态血压的监测中，都显示出与和血压下降水平的明显相关性；最后，接受CRSD的非非洲裔美国人，其诊室血压的变化程度明显高于对照的假手术组，SYMPLICITYHTN-3入选人群包括了25％的黑人高血压患者（与前期研究人群不同），分组研究发现CRSD对黑人高血压的疗效差，表明RDN治疗可能对特定亚组人群是有效的[9]。
SYMPLICITYHTN-3试验中还有不少其它缺陷，如参与的医学中心过多，参与手术的人过多，医生经验可能不足等。在美国，试验前无实际去肾脏神经操作经验的医生也可能参与此次试验，不像早前的SYMPLICITY系列试验，术者一定要有相关经验。此次的介入心脏病学专家及其它所有去肾脏神经手术参与者，许多是新手。手术的监督人主要为公司职员，而不是有经验的医生或去肾脏神经的工程师，这也与早前的SYMPLICITY试验有所不同。SYMPLICITYHTN-3研究共有美国的90个医学中心参与，入选了例难治性高血压患者，也就是说平均每个中心入选6例左右。对一项新技术来说，还没度过学习曲线，操作者的经验会影响治疗组患者的效果。因此，应由丰富操作经验的中心来进行这种设计更加特别严格、有假手术组的临床试验，才能避免因手术技巧和技术不同而产生的偏差。
CRSD又涉及到很多学科：如高血压专科医生负责对难治性高血压的鉴定、入选和随访，并确保患者的配合和治疗依从性，这些对结果有重大影响；影像学专家负责对肾动脉解剖进行评估，确保入选患者的解剖适合行CRSD并指导消融导管的操作；介入医生则负责对导管的操作及并发症的处理，其经验直接影响消融是否成功。CRSD作为一项新兴技术，且尚处于探索阶段，需积累一定的临床经验（术前患者的筛查和评估、肾动脉造影和CRSD手术操作、围手术期管理及术后随访等）。参加SYMPLICITYHTN-3医院并无CRSD经验，这是SYMPLICITYHTN-3研究结果遭到质疑的原因之一。因此，进行CRSD临床研究的单位应对各个环节加以规范[10，11]:首先要有评估难治性高血压的合格专业团队和核心实验室，同时对从事CRSD技术操作的介入医生有准入要求。只有在相关临床规范的指导下，保证CRSD实施的各个环节都达到标准才能保证治疗过程规范，才能对CRSD疗效进行客观科学的评估。
SYMPLICITYHTN-3研究使用的Symplicity导管系统是目前应用最广泛的CRSD专用设备，但该器械存在一些不足。器械因素也是SYMPLICITYHTN-3研究结果受到质疑的一个原因。目前去肾交感神经方法主要有两种：射频消融和超声系统。SYMPLICITYHTN-3采用单电极射频消融能量透过血管壁从而以热能的形式使交感神经炭化而失去效应。肾交感神经来自腹腔交感神经节，进入肾动脉后呈环状包绕肾动脉。Symplicity单电极导管的消融电极头端直径过小，肾动脉的这种解剖和走向特点，使操作者并不能绝对保证Symplicity单电极导管头端均匀螺旋环状消融肾动脉，而每次只能对一个部位进行消融，手术耗时较长。如肾动脉迂曲，则头端贴壁较难，且很难保证对肾动脉壁进行°的螺旋形消融。因为射频能量为低功率，虽安全性好，但穿透深度受限，可能难以损伤深部的交感神经，未充分有效阻断肾交感神经，从而大大影响了消融的效果。目前已报道的获得CEmark批准的CRSD器械包括VessixV2系统、Paradise系统、Oneshot消融系统和EnligHTN系统等，均有各自特点和初步临床验证结果[12]。不同的消融设备可能具有不同的消融效果，将对临床结果发挥不同的影响。SYMPLICITYHTN-3中一种设备进行临床试验的挫败并不能代表CRSD技术的全部，反而会使研究者在今后的设计上取长补短，更加规范化、科学化，对CRSD技术的发展起到更好的推动作用。
随访时间过短，也影响了人们对CRSD的判断。SYMPLICITYHTN-3研究随访时间仅仅6个月，理论上交感神经导致高血压是一个长期持续发展的过程，去肾交感神经后血压的变化需要较长的时间观察，SYMPLICITYHTN-1观察结果也表明，随时间延长血压下降更加明显。因此有必要对已经得到的相关数据进行进一步观察分析，并加长随访时间，从而得出更科学的结果。
最后，由于肾交感神经通过许多机制引起血压升高，去肾交感神经降低血压有很充分的病理生理基础，这已在前人的研究中得到充分的论证。至于难治性高血压本身的机制就很复杂，交感神经兴奋只是其中一环，通过阻断肾交感神经而达到降压的效果，对某一部分特定人群有效是可预见的。
SYMPLICITYHTN-3研究结果发表后，欧洲高血压协会建议：（1）该研究阴性结果，但不应放弃CRSD这种方法，而是要进行更科学、更高水准的、可提供更多证据的研究，从而进一步评价CRSD对难治性高血压的真正影响。（2）在所有对CRSD有潜在适应症的人群必须进行严谨的临床评价。确定CRSD的降低血压效果是否仅限于某些病人的亚组，如白种人和黄种人（并阐明它们的特点），观察该亚组人群的血压降低与否，以及在何种程度上可带来心血管和肾的保护作用。（3）必须观察新器械对CRSD的疗效。
医院心内科是大中华地区最早使用Symplicity系统开展CRSD的医学中心，自年始，本院已有10名难治性高血压患者接受CRSD治疗，患者平均年龄78歲，基础血压为/mmHg，随访2年，目前平均血压/80mmHg，未见明显并发症。
部份前期病例已进行了报导，在随访1个月时，收缩压和舒张压与术前相比明显下降（.3±4.9mmHg／73±6.2mmHgvs.6±28.2mmHg／85.8±5.6mmHg,P＜0.05）。在随访3个月时，收缩压和舒张压与术前相比明显下降（.8±2.7mmHg／71.2±4.8mmHgvs.6±28.2mmHg／85.8±5.6mmHg,P＜0.05）。在随访6个月时，收缩压和舒张压与术前相比仍呈明显下降（.7±3.9mmHg／72.8±3.6mmHgvs.6±28.2mmHg／85.8±5.6mmHg,P＜0.05）。随访半年血压未见反弹。所有患者均无出现严重低血压。在随访3个月时，患者治疗后的降压药种类较治疗前明显减少（2.3±0.6vs4.3±0.8,P＜0.05）。在随访6个月时，患者治疗后的降压药种类仍较治疗前明显减少（2.5±0.4vs4.3±0.8,P＜0.05）。治疗后继续使用的降压药，其每日剂量均减少或维持原剂量，以硝苯地平为例，6个月后剂量较治疗前明显减少（30mgvs60mg,P＜0.05）。患者于术后１月行双侧肾动脉ＣＴ增强扫描，未见肾动脉狭窄或夹层形成。患者术后半年复查血肌酐无明显变化（82±4.8ummol/lvs85±3.9ummol/l,P＞0.05），肾功能未见明显异常[13]。
我科接受CRSD治疗的患者均为亚裔老年难治性高血压患者，年龄大，病情较复杂，但手术的有效性和安全性已初步显现。当然，目前这只是一个观察研究，样本量很小，而且追踪时间较短。CRSD的长期疗效和并发症的观察尚待下一步大样本、多中心、双盲、随机的临床研究来证实。我们期待更多的患者进入该研究序列，为CRSD的推广和应用积累更多的临床经验和证据。
通过上文分析，我们认为，在高血压整体人群中存在目前药物治疗无效的难治性高血压患者，该人群的心血管疾病风险和肾脏并发症的发生率很高。这是一组重要的未达到治疗目标的群体，不应过早放弃去肾交感神经这一具有可靠的理论基础和初步研究数据表明有效的治疗方法。虽然存在争议，但随着科研试验设计的水平提高、手术设备和器材的改进、手术方法技巧的不断改良，以及适应症范围、治疗对象筛选等的逐步完善，去肾交感神经治疗难治性高血压，这种方兴未艾的治疗手段必将会有光明的前景。
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