本文原载于《中华骨科杂志》年第10期
骨质疏松症分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症；原发性骨质疏松症又可分为绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）和老年性骨质疏松症（Ⅱ型）[1]。世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）建议根据骨密度（bonemineraldensity，BMD）值对骨质疏松症进行分级，规定正常健康成年人的BMD值加减1个标准差（SD）为正常值，较正常值降低（1~2.5）SD为骨质减少，降低2.5SD以上为骨质疏松症；降低2.5SD以上并伴有脆性骨折为严重的骨质疏松症。绝经后骨质疏松妇女常因轻微的暴力而致腰椎、股骨颈或其他部位发生脆性骨折，给自身带来痛苦的同时，更大幅增加了社会的医疗负担[2,3]。据国际骨质疏松协会（InternationalOsteoporosisFoundation，IOF）最新统计，全世界每3秒就有1例骨质疏松骨折发生。在我国，随着社会老龄化的到来，骨质疏松症的发病率正日益增加，40岁以上人群骨质疏松症发病率为19.74%，约1.12亿患病人群[4]。另外，部分骨质疏松骨折患者在接受治疗时，常是骨折得到了有效处理，而骨质疏松本身这个导致脆性骨折的病因被忽略。
目前的观点认为，绝经后骨质疏松症主要由绝经后雌激素下降导致，其防治方法主要是激素替代疗法（hormonereplacementtherapy，HRT）[5]。然而，HRT的不良反应，如冠心病、血栓栓塞性疾病、中风、痴呆、尿失禁、乳腺癌等[6]，正日益为人们所重视。年，一项包含美国40个临床中心为期8年的研究提示：健康绝经后女性平均使用5.2年激素替代疗法后对于健康的风险远远大于效益；其中包括乳腺癌及心血管疾病发生率增加等[7]。通过比较HRT的利与弊，年美国预防服务特别工作组（USPSTF）指出，不推荐绝经后妇女应用雌孕激素联合干预防治慢性疾病[8]。
现阶段，关于绝经后骨质疏松症的研究基本围绕雌激素、破骨细胞等方面展开，然而近年来的最新研究表明，绝经后骨质疏松症的发生不仅与绝经后雌激素缺乏有关，而且与绝经后体内铁含量蓄积有关[9,10,11,12,13,14]。目前，细胞、动物实验及临床试验均提示，绝经后体内铁蓄积状态是绝经后骨质疏松症的一个独立的危险因素[9,15,16,17]。该研究发现对理清绝经后骨质疏松症新的病因及探索其新的防治方法具有十分重要的临床意义。因此，以铁蓄积、骨质疏松症、ironaccumulation、osteoporosis作为关键词，在CNKI、万方、Pubmed数据库进行检索，并重点选择近5年文献，对本领域的相关研究进展作一综述。
一、铁蓄积与骨质疏松症
铁离子作为人体必需的微量元素在体内起着非常重要的生物学功能，其中红细胞功能、系统免疫应答、组织氧化应激等活动均需要铁离子参与；当血液中的铁离子超出转铁蛋白结合能力时，就会形成未被转铁蛋白结合的游离铁，从而产生铁蓄积，严重者导致铁过载（图1）。近些年的研究发现，铁蓄积除与血液系统疾病、脑铁代谢有关外，也与绝经后骨代谢异常密切相关[17,18,19,20]。
围绝经期和绝经后女性是Ⅰ型骨质疏松症的高危人群，其体内雌激素水平随年龄增长而逐渐降低，然而其体内铁含量的变化情况却直到年才被人们所认知。Jian等[21]首先报告女性雌激素随年龄增长而逐渐降低，而铁含量随年龄增长而逐渐增加；这两条曲线在45岁左右（绝经期左右时间）交叉，说明绝经后女性铁蓄积是女性高龄的一个特点，与雌激素缺乏同时存在[22,23]。
于是人们不禁思考，绝经后骨质疏松症的发生除了与雌激素缺乏有关外，是否还与绝经后体内铁蓄积相关？进一步研究发现，雌激素缺乏主要是导致绝经后破骨细胞活性增强，骨吸收增加；铁蓄积主要是导致绝经后成骨细胞功能抑制，骨形成下降；两者相互独立，铁蓄积是绝经后骨质疏松症一个独立的危险因素[24,25]。
年，Li等[9]报告70岁以上女性髋部骨折患者血清铁蛋白指标显著高于对照组，髋部骨密度T值显著低于对照组；结果提示研究范围内的骨折属于绝经后骨质疏松性骨折，且伴有铁蓄积现象。近几年，韩国大样本健康人群体检数据统计分析指出，铁蛋白水平与骨密度水平呈负相关，即铁蛋白水平越高，骨密度T值越低；且铁蛋白水平与骨量的丢失有关，即铁蛋白水平越高，骨量丢失越快[17,25,26]。最新研究指出，绝经后骨质疏松症患者不仅血清铁蛋白升高，而且骨铁含量亦增加[11]。因此，铁蓄积与骨质疏松症的发生密切相关。
二、降低铁蓄积与改善骨质疏松症
近年文献报道，降低铁含量是预防铁蓄积导致的骨质疏松症的一种方法[27,28]。
Liu等[29]将大鼠卵巢去除制作骨质疏松模型，观察大鼠体内铁的变化，结果显示去势大鼠体内游离铁的含量较假手术组显著增加；为了进一步证实该骨质疏松模型的形成与铁有关，在去势后第2天给予大鼠口服铁螯合剂（1-N-docosyl-triethylenetetraminepentaaceticacid，DoTTPA），9周后观察其对骨质疏松模型形成的影响，结果显示口服铁螯合剂（DoTTPA）后，骨矿物质密度依旧较假手术组低，但是与未口服铁螯合剂相比，骨矿物质密度显著增加。后续进一步研究认为，口服铁螯合剂（DoTTPA）治疗绝经后骨质疏松大鼠有显著治疗效果，且治疗效果可能与降低氧化自由基有关[30]。
去铁胺作为一种铁螯合剂，已经过临床试验并已应用于临床。去铁胺的动物研究显示，骨内植物上涂以去铁胺可显著增加新骨形成，促进骨折愈合[31]；去铁胺的细胞水平研究，Qu等[32]和Genetos等[33]均证实去铁胺和缺氧一样，可通过活化细胞内的经典Wnt/β-catenin信号通路而促进骨形成。年，我们发现在饲养斑马鱼水中加入铁剂（枸橼酸铁铵），斑马鱼椎体发育数目减少；加入铁螯合剂——去铁胺，可部分恢复对骨代谢的不良影响（图2）[34]。
铁调素是一种内源性多肽激素，属于调节铁稳态的关键信号肽[35,36]。铁调素通过与细胞膜上的膜铁转运蛋白结合发挥作用。膜铁转运蛋白主要位于肠细胞的细胞膜表面，其主要功能是向细胞外转运铁离子；铁调素与膜铁转运蛋白结合可以使其内化而降低转运功能活性，从而抑制肠道对铁离子的吸收，进而降低机体铁含量[37,38]。我们前期相关实验证实，铁调素与骨代谢相关[39,40,41]。
三、铁蓄积导致骨代谢异常的分子机制
（一）铁蓄积与氧化应激
众所周知，铁可以通过芬顿（Fenton）反应产生活性氧自由基、形成氧化应激。因此，我们做了抑制氧化应激能否抵消铁蓄积影响的实验，结果显示腹腔注射枸橼酸铁铵后，小鼠骨量明显丢失，加入抗氧化剂——N-乙酰半胱氨酸后，骨量丢失被显著抑制，骨量部分恢复（图3）[42]。该实验证实，氧化应激在铁蓄积导致骨质疏松症中具有重要作用。
（二）氧化应激与经典Wnt/β-catenin信号通路
Almeida等[43]研究发现，活性氧分子可以影响经典的Wnt/β-catenin信号通路。活性氧分子可激活叉头框转录因子O亚家族（forkheadboxO，FOXO），FOXO转录因子可以与T细胞因子/淋巴样增强因子（TCF/LEF）竞争性结合β-catenin分子，从而抑制经典的Wnt/β-catenin信号通路，抑制骨形成，促进骨吸收，导致骨质疏松症。
（三）经典Wnt/β-catenin信号通路与OPG/RANKL/RANK系统
在经典Wnt/β-catenin信号通路中，活化的Wnt蛋白与细胞跨膜特异受体Frz及辅助受体LRP5/6结合后，即触发细胞内的信号转导，使细胞质内Dsh活化，从而抑制细胞质内β-catenin与Axin-APC-GSK-3β等形成降解复合物，使GSK3的底物β-catenin免受降解而保持稳定，β-catenin在细胞浆中积聚并转入细胞核内，继而与转录因子TCF/LEF相结合，刺激Wnt信号下游一系列靶基因的转录，调控细胞生长。
成骨细胞可表达骨保护素（osteoprotegerin,OPG）和核受体κB激活受体配体（receptoractivatorfornuclearfactor-κBligand,RANKL），RANKL与破骨细胞表面的受体RANK结合后，可促进破骨细胞的分化增殖，OPG作为RANKL的假性受体，与RANKL之间具有高度的亲和力，从而竞争性抑制RANKL与RANK之间的相互作用，抑制破骨细胞分化[44]。Wnt特异性拮抗蛋白sFRP1可与RANKL结合而抑制破骨细胞发生；β-catenin与TCF蛋白可调节成骨细胞OPG和RANKL的表达[45,46]。年，国内湖北、江西及吉林省共4家医院对例绝经后骨质疏松妇女及例绝经后健康（非骨质疏松）妇女进行研究，结果发现绝经后骨质疏松妇女体内血清β-catenin水平较健康对照组低；且血清β-catenin水平与RANKL/OPG比值呈负相关，即血清β-catenin水平越低，RANKL/OPG比值越高，越容易导致骨质疏松[47]。综上所述，铁蓄积可能通过氧化应激抑制经典的Wnt/β-catenin信号通路，进而通过OPG/RANKL/RANK系统抑制骨形成，促进骨吸收，从而导致骨质疏松症。此外，亦有少部分文献支持铁蓄积通过其他的分子信号通路导致骨质疏松症，如瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）通道[13]、刺猬（HedgeHog）信号通路[48]等。鉴于铁蓄积导致骨质疏松症是一个新的概念和理论，其具体的分子机制仍待进一步研究。参考文献（略）
（收稿日期：-03-17）
（本文编辑：闫富宏）
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