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降糖药对糖尿病患者骨代谢的影响

作者：李霞雷涛

来源：中华内分泌代谢杂志,,31(06)

随着人口老年化时代的到来，糖尿病发病率逐年增高，有资料预示，全世界2型糖尿病患病人数在年将达到4.38亿，而老年人骨质疏松性骨折也以每年万的速度剧增，这对人类健康构成了严重威胁。研究表明糖尿病患者骨质疏松及骨折风险增大，且骨折愈合速度减慢，这提示糖尿病对骨代谢有一定的负面影响。近年来还有研究证实能量代谢与骨代谢有许多相似之处，两者均与胰岛素、胰岛素样生长因子Ⅰ(insulin-likegrowthfactors-Ⅰ，IGF-Ⅰ)、骨钙素(osteocalcin,OC)、肠促胰腺素、PPARγ及Wnt通路等有关联，因此降糖药物在降低血糖的同时对骨代谢可能产生一定影响，但仍存在较大争议，各家报道不一。本文就糖尿病与骨代谢之间的关系及近年来常用降糖药物对骨代谢的影响做一综述。

一、糖尿病与骨代谢

糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足导致的以慢性高血糖持续状态为特征的代谢综合征。近年来研究发现，糖尿病不仅易出现血管神经病变，而且还是骨质疏松及骨折发病的危险因素，导致糖尿病患者死亡率明显增高。目前1型糖尿病患者因胰岛素缺乏导致峰值骨量降低而易并发骨质疏松已成为共识，而2型糖尿病与骨质疏松的关系仍有争议。多项研究指出，2型糖尿病患者骨密度(bonemineraldensity,BMD)常增高或正常，推测2型糖尿病患者骨折风险增大可能与骨微结构改变、骨转换水平低下及糖尿病慢性并发症导致摔倒风险增加等因素有关[1]。糖尿病对骨代谢的影响主要表现在以下方面：(1)胰岛素具有促进骨形成的作用，而糖尿病患者常存在胰岛素不足或抵抗，导致骨形成下降。(2)慢性高血糖持续状态对骨有直接的毒性作用。高血糖促进PPARγ的表达，促进骨髓间充质细胞向脂肪细胞分化，使成骨细胞分化受阻；高血糖也能导致晚期糖基化终末代谢产物(advancedglycationendproducts,AEGs)大量生成，诱导白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子等炎性介质大量产生，从而使破骨细胞活性增加，骨吸收增强，同时，AEGs在骨组织中广泛交联使骨微结构改变及骨脆性增加[2]。(3)糖尿病慢性并发症亦不利于骨代谢，如糖尿病微血管病变波及骨微循环，导致骨组织长期慢性缺氧，骨代谢障碍；糖尿病肾病导致维生素D合成不足，骨的矿化受阻等；(4)还有研究指出，糖尿病患者体内硬骨素(sclerostin,SO)水平增高，抑制Wnt信号通路，使成骨细胞增殖分化减慢等[3]。反之，骨内分泌系统亦可作用于糖代谢。OC是成骨细胞分泌的一种非胶原蛋白，分羧化型及非未羧化型，其羧化型与羟基磷灰石结合力增强，有利于骨的矿化，而非羧化型能促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、降低血糖及血脂、增加能量消耗。OC基因敲除小鼠(OC-/-)幼年时即表现为体型肥胖，糖耐量异常。临床研究还发现，2型糖尿病患者血清中OC水平明显降低，且OC水平与胰岛B细胞功能、胰岛素敏感性呈正相关，而与空腹血糖、体脂含量呈负相关[4]。因此，OC是骨代谢与能量代谢的关键因子，保持OC的平衡与稳定对骨代谢及能量代谢十分重要。

二、降糖药与骨代谢

1．胰岛素：胰岛素与成骨细胞表面受体结合，激活胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK)和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)通路，促进成骨细胞中转录因子Runx/Cbfa1、OSX和IGF-Ⅰ的合成，有利于成骨细胞的增殖分化；体外试验证实，胰岛素能使成骨细胞碱性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)活性增高，Ⅰ型胶原蛋白(type1collagen,Col1)及OC的合成增加；同时，在糖尿病及非糖尿病大鼠骨折模型中局部应用胰岛素治疗，大鼠骨折愈合速度明显增快[5]；由此可见，胰岛素对骨代谢具有直接的保护作用，但多项研究指出糖尿病患者使用胰岛素治疗即使BMD有所增加，但骨折风险仍较高。早在年就有研究发现，老年女性糖尿病患者使用胰岛素降糖治疗将会使其足部骨折风险增高2倍。近期日本的一项临床研究发现，在校正年龄、病程及体重等混杂因素影响后，胰岛素降糖治疗可使老年女性2型糖尿病患者脊椎骨折风险增高2.27倍[6]。Napoli等[7]亦研究指出胰岛素可使老年男性糖尿病患者外周骨骨折风险增高1.74倍。这似乎与动物实验研究结果不一致，推测可能与以下原因有关：(1)依靠胰岛素控制血糖的糖尿病患者往往糖尿病病程长，病情较重，糖尿病性骨质疏松风险较高。(2)糖尿病慢性并发症如视网膜病变、白内障、周围神经病变、心脑血管疾病、低血糖事件等使糖尿病患者摔伤概率增加。(3)内源性胰岛素能促进肝脏合成IGF-Ⅰ，有利于成骨细胞分化，而外源性胰岛素与内源性胰岛素在代谢方面不同，因此对骨的效应存在差异[8]。

2．二甲双胍：二甲双胍通过减少肝糖异生及输出，促进糖酵解，增加骨骼肌对葡萄糖的摄取利用，进而改善糖代谢。研究发现二甲双胍不但能逆转高浓度葡萄糖对成骨细胞功能的损伤，抑制氧化应激，减少AEGs对成骨细胞的毒害作用，而且在生理葡萄糖浓度下即表现出促进成骨细胞分化与矿化的作用，因此二甲双胍对骨代谢可能具有直接的保护作用。有研究认为二甲双胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosinemonophosphate-activatedproteinkinase，AMPK)信号通路，诱导内皮型一氧化氮合成酶及骨形成蛋白-2的表达，诱导骨髓间充质细胞(bonemarrowstromalcell，BMSC)向成骨细胞分化[9]；与此类似，Molinuevo等[10]亦研究指出，二甲双胍能激活BMSC中AMPK-Runx2/Cbfa1通路，促进ALP、Col1、OC的合成，并抑制BMSC中PPARγ的表达，抑制其向脂肪细胞分化。还有研究指出，二甲双胍不但能促进去卵巢的小鼠中低密度脂蛋白受体相关蛋白5(lowdensitylipoproteinreceptorrelatedprotein5,LRP5)的表达，增强Wnt/LRP5/B-catenin通路，促进成骨细胞增殖，还能抑制受体结合核因子/核因子kB受体活化因子配体途径，抑制破骨细胞分化，减少骨质破坏[11]。但来自日本的一项临床研究指出二甲双胍对绝经后2型糖尿病女性患者的OC、ALP、脱氧吡啶林(deoxypyridinoline,DPD)等标记物无影响，认为二甲双胍与骨代谢之间无联系[12]。总之，二甲双胍作为一线降糖药具有安全、有效等特点，虽然多数实验室研究证实二甲双胍具有潜在的骨保护作用，但目前关于二甲双胍与骨质疏松及骨折关系的大样本临床研究较少且具体机制尚未明确，因此，需进一步开展相关研究阐明二者之间的联系。

3．噻唑烷二酮类：噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs)被称为胰岛素增敏剂，通过激活PPARγ诱导调节和糖代谢相关蛋白的表达，发挥降血糖作用。自从糖尿病终点进展试验(ADOPT)报道以来，国内外针对TZDs对糖尿病患者骨骼系统的影响做了大量研究。Auibert等[13]研究发现，TZDs可使男女性糖尿病患者外周骨骨折风险增加1.39倍，尤其是老年女性患者。而一项Meta分析结果显示TZDs可显著增加女性糖尿病患者骨折风险，降低女性脊柱、股骨、髋骨BMD，对男性无明显影响，且骨折风险与年龄无关[14]。由此可见，TZDs对不同性别、年龄及机体部位的作用可能存在差异。TZDs代表药主要有罗格列酮和吡咯列酮，多数研究认为，两者能同等程度的增加骨折风险，但有研究发现，糖尿病患者使用TZDs降糖治疗其骨折风险是磺脲类药物的1.3倍，且吡咯列酮较罗格列酮的影响更显著，认为可能与同等程度的降低血糖水平吡咯列酮所需剂量更大有关，具体原因需进一步探讨[15]。既往研究认为脂肪细胞及成骨细胞均来源于BMSC，两者呈此消彼长的关系，TZDs通过激活BMSC的PPARγ，促进其向脂肪细胞分化，导致成骨细胞分化受抑制。而近期BECK等[16]研究发现在体外TZDs能促进脂肪细胞增殖，但是并不影响BMSC向成骨细胞分化，因此认为TZDs抑制成骨细胞分化的作用主要与骨髓微环境内脂肪组织的增加，其分泌的某些脂肪因子抑制BMSC向成骨细胞分化有关。还有研究指出，TZDs可通过抑制转化生长因子-1/结缔组织生长因子的表达进而抑制成骨细胞的分化[17]。关于TZDs与破骨细胞的关系目前尚未阐明，Kumar等[18]研究发现罗格列酮可使去卵巢小鼠血清中Ⅰ型前胶原N-末端前肽(procollagentypeⅠNpropeptide,PINP)水平降低，尿DPD水平升高，且骨吸收抑制剂-二磷酸盐能逆转罗格列酮导致的骨丢失，因此推测罗格列酮主要通过促进破骨细胞生成，导致骨吸收增加；与此相反，近期Zhao等[19]研究提出TZDs可抑制骨髓巨噬细胞中转录因子NFTC1和c-fos的合成，并抑制基质金属蛋白酶、组织蛋白酶K、酸性磷酸酶等破骨细胞相关基因表达，抑制破骨细胞生成；还有研究认为，TZDs主要抑制成骨细胞增殖分化，对破骨细胞无影响。总之，TZDs类药物对骨代谢有一定的负面影响，糖尿病患者存在骨质疏松及骨折危险因素时应慎用TZDs类降糖药，必要时与维生素D、二磷酸盐等合用降低骨质疏松患病风险。

4．胰升糖素样肽1(glucagon-like　peptide　1,　GLP-1)类似物及二肽基肽酶Ⅳ抑制剂(dipeptidyl　peptidase-4　inhibitors,　DPP-4i)：肠促胰腺素主要有GLP-1、胰升血素样多肽2(glucagon-likepeptide2,GLP-2)、抑胃肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)，为肠道黏膜细胞在营养物质刺激下分泌的具有促进胰岛素分泌的肽类物质，GLP1不仅能降低餐后血糖、抑制食欲、调节血脂和降低心血管疾病风险，对骨代谢亦有一定影响。GLP-1受体基因敲除小鼠(GLP-1r-/-)骨组织中破骨细胞增多，尿DPD水平增高，甲状腺组织内降钙素表达减少，提示GLP-1主要通过抑制降钙素的合成导致骨吸收增加。但近期Ma等[20]在小鼠实验中研究指出GLP-1不仅能促进骨保护素的合成，抑制骨吸收，还能促进Runx2、OC、Col1、ALP等的合成，促进骨形成。成骨细胞及破骨细胞表面并无GLP-1受体表达，但在BMSCs检测到有GLP-1受体，GLP-1类似物(glucagon-likepeptide1agonist,GLP-1RA)可能通过促进BMSC向成骨细胞分化，抑制其向脂肪细胞分化发挥作用。尽管多数动物试验证实GLP-1有利于骨代谢，但是其对人体骨骼系统的影响尚未明确。有研究指出，2型糖尿病患者服用艾塞那肽44周后，骨Ⅰ型胶原交联C-末端肽(typeⅠcollagencross-linkedC-terminaltelopeptide，CTX)、Ca、BMD等指标无明显变化。Mabilleau等[21]亦研究指出GLP-1RA与其他降糖药相比并未降低骨折风险。而Su等[22]对16项随机对照试验进行meta分析，结果显示艾塞那肽可使糖尿病患者骨折风险增高2倍，而利拉鲁肽可降低60%的骨折风险。DPP-4i或许能通过延缓肠促胰腺素降解进而对骨代谢发挥一定的保护作用，Monami等[23]通过对28项临床试验进行meta分析，结果显示DPP-4i能降低40%的骨折风险。但近期Sbaraglini等[24]研究指出：西格列汀不仅抑制胰岛素和IGF-Ⅰ等生长因子ERK通路的激活，抑制MSC和MC3T3-E1向成骨细胞增殖分化，还能促进MSC及MC3T3-E1细胞中PPARγ的表达，促进其向脂肪细胞分化。目前关于GLP-1A、DPP-4i与骨代谢的研究资料较少，需进一步从机制上加以研究，GLP-1及GIP类药物或许能为糖尿病性骨质疏松的治疗提供新思路。

5．其他：目前多数观点认为阿卡波糖与骨代谢之间无关联。磺脲类药物不但能促进胰岛细胞分泌内源性性岛素，增加肝脏IGF-Ⅰ的合成，而且还能通过激活成骨细胞中PI3K通路促进成骨细胞的增殖分化[8]。来自日本的一项研究发现，磺脲类药物可使女性2型糖尿病患者脊柱骨折风险下降52%[6]；但亦有研究认为，磺脲类药物与骨折风险无关，一些研究提出磺脲类药物使低血糖事件的发生概率增大，可能导致摔倒性骨折风险增高。钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂促进尿糖排泄，可能引起机体钙磷失衡，对骨代谢造成一定影响，但Ljunggren等[25]进行的一项多中心随机双盲对照试验显示：对于单用二甲双胍血糖控制欠佳的糖尿病患者，加用达格列净治疗50周后骨密度、P1NP、CTX水平均无明显改变。

三、结语

糖尿病是一种以慢性高血糖持续状态为特征的代谢综合征，其不仅易合并血管神经病变，还是骨质疏松及骨折发病的危险因素，使糖尿病患者死亡率明显增高，而降糖药在控制慢性高血糖持续状态的同时对骨代谢可能产生一定影响，目前存在的降糖药主要有胰岛素、二甲双胍、噻唑烷二酮类等，它们对骨代谢的作用及机制仍存在许多争论，因此需进一步探讨降糖药与骨代谢之间的关系。