放射性碘难治进行性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）经乐伐替尼治疗进展后增加帕博利珠单抗的挽救性治疗：一项II期、多中心国际甲状腺癌小组研究结果[1]
背景：乐伐替尼已被批准用于RAIR-DTC患者。虽然客观缓解率（ORR）高，但很少有患者能达到完全缓解（CR），大多数患者最终会出现疾病进展（PD）。乐伐替尼与帕博利珠单抗的组合正在不同的癌种中进行探索性研究。
方法：该单臂研究纳入经乐伐替尼治疗并RECISTv1.1评估PD（纳入前14个月）的RAIRDTC患者。须排除之前接受过VEGFR多激酶治疗的患者。帕博利珠单抗mg，每3周一次静滴。主要终点是ORR。次要终点是按照不良事件通用术语标准v4.0分级的临床获益率（CBR=ORR+SD），无进展生存期（PFS）和安全性。
结果：共入选27例患者。其中25例符合条件并接受治疗。中位年龄60.0岁。88.0％的患者在接受乐伐替尼之前已经接受了其他VEGFR治疗。入院时乐伐替尼治疗的中位剂量为每天14mg（10-24mg）。36％的患者出现3级不良事件（AE），没有出现4级不良事件。没有出现治疗相关的死亡。最常见的3级不良事件是呼吸困难（12％）和高血压（12％），所有其他3级AE≤4%。1例患者患有3级的心肌炎和心力衰竭，这可能与帕博利珠单抗治疗有关。在20名可评估患者中，3例（15％）部分缓解（PR），17名（85％）疾病稳定（SD），ORR为15％，CBR为％。PFS中位数为12.6个月（95％CI：7.1-18.2）。12个月时的PFS率为56％。11例患者（44％）仍在接受治疗（1.6-16.8个月）。3例患者（15％）目标肿瘤缩小率超过40%。
结论：在RAIR-DTC患者中，乐伐替尼治疗进展后增加帕博利珠单抗治疗的耐受性良好。研究的主要终点ORR为15%，并且该治疗模式具有较高的CBR和良好的PFS。
讨论：目前，RAIR-DTC的10年存活率仅为10%，部分快速进展型病人生存期仅为3~5年，且关于RAIR-DTC的界定、临床评估、多学科综合治疗及随访策略等热点问题仍存在争议[2]。
图1RAIR-DTC发生机制与靶向治疗
从机制上看，RAIR-DTC细胞中血管内皮生长因子受体（VEGFR）的高表达可激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，促进肿瘤血管生成（图1）[3]，因此诸如索拉菲尼、乐伐替尼等VEGFR多受体酪氨酸激酶抑制剂成为靶向治疗的主要选择。其中乐伐替尼主要靶向针对VEGF-R、PDGF-R、FGF-R、RET及c-KIT等（图2）[4]，其相比安慰剂显著的延长了RAIR-DTC病人的PFS（18.3个月vs.3.6个月），因此被NCCN推荐成为RAIR-DTC病人的治疗药物[5]。然而对于如何处理靶向治疗的耐药，目前尚无有效治疗方法。
图2乐伐替尼与索拉菲尼III期临床研究信息
免疫检查点蛋白（PD-1）以及其配体PD-L1和PD-L2的发现革新了肿瘤治疗的方法。先前研究表明甲状腺癌中PD-L1呈高表达状态，且与PI3K-AKT，ALK-STAT3和BRAF-VE的激活相关（目前有证据表明VEGFR靶向治疗的耐药可能是上述通路激活所致）[3,6]。此外VEGFR靶向疗法除了对肿瘤血管生成的作用外，还可以逆转肿瘤微环境中的免疫抑制作用[7]。因此这为PD-1抑制剂应用于靶向耐药后治疗提供了理论依据。
综上，文中研究旨在评估乐伐替尼治疗RAIRDTC进展后增加帕博利珠单抗治疗的潜在价值，并为探讨后续治疗模式提供依据。
参考文献：
[1]ESMOP.
[2]中国临床肿瘤学会甲状腺癌专业委员会,林岩松等.碘难治性分化型甲状腺癌的诊治管理共识[J].中国癌症杂志,Vol.29No.6.
[3]刘延晴，林岩松.碘难治性分化型甲状腺癌诊治策略及预后[J].中国实用外科杂志,,39(3):-.
[4]L.Valerioetal.TargetedTherapyinThyroidCancer:StateoftheArt.ClinicalOncology.Volume29,Issue5,May,Pages-.
[5]MakotoTaharaet;Impactoflungmetastasesonoverallsurvivalinthephase3SELECTstudyoflenvatinibinpatientswithradioiodine-refractorydifferentiatedthyroidcancer.EuropeanJournalofCancer.Volume,April,Pages51-57.
[6]Severson,J.J.etal.PD-1+Tim-3+CD8+Tlymphocytesdisplayvarieddegreesoffunctionalexhaustioninpatientswithregionallymetastaticdifferentiatedthyroidcancer.CancerImmunol.Res.3,–().
[7]Voron,T.etal.Controloftheimmuneresponsebypro-angiogenicfactors.Front.Oncol.4,70().
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