激素受体（HR）阳性乳腺癌约占乳腺癌的70%-80%，内分泌治疗是HR阳性晚期乳腺癌的首选治疗方案，但仍有30%~40%的患者会出现内分泌耐药导致疾病进展。近年来，作用于PI3K-AKT-mTOR通路、CDK4/6通路的新型靶向药物为逆转内分泌耐药提供了多种选择。
BOLERO-2研究表明，mTOR抑制剂依维莫司用于治疗芳香化酶抑制剂（AI）治疗失败的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌，可显著改善患者的PFS。有证据表明绝经前与绝经后乳腺癌在生物学行为、患者预后等方面具有差异，尤其是中国的年轻乳腺癌发病率较国外更高。那么，依维莫司在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中是否同样有效？
近日，由中医院徐兵河教授牵头、联合国内19家中心开展的2期MIRACLE研究成果于JAMAoncology杂志在线发表。该研究是首个在选择性激素受体调节剂（SERM）治疗失败的绝经前晚期乳腺癌中比较AI联合依维莫司与AI单药治疗的随机试验，研究结果也证实了依维莫司对内分泌耐药的绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者仍然有效。
研究方法
MIRACLE是一项多中心、开放标签的2期随机临床试验，于年12月8日~年9月26日期间进行。共入组了例绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者为他莫昔芬辅助治疗结束后24个月内或晚期疾病他莫昔芬治疗期间发生进展。
研究流程
入组患者按1:1比例随机接受依维莫司（10mg/d）加来曲唑（2.5mg/d）或单独使用来曲唑（2.5mg/d）治疗。两组均在每个28天周期的第1天皮下注射戈舍瑞林3.6mg。如果发生疾病进展，则允许来曲唑组中的患者交叉接受依维莫司和来曲唑。主要研究终点为无进展生存期（PFS）；次要终点包括客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）以及交叉患者的PFS等。
研究结果
研究结果显示，依维莫司联合来曲唑组和来曲唑组的ORR分别为50.0%和39.3%（P=0.23），依维莫司联合来曲唑组的CBR（72.7%vs47.5%，P=0.）、DoR（18.7vs14.8个月）也较内分泌治疗组有所改善。
最佳总体缓解情况
在意向治疗（ITT）人群中，与单独接受来曲唑的患者相比，接受依维莫司联合来曲唑的患者获得了显著更长的中位PFS（19.4个月[95%CI：16.3~22.0个月]vs12.9个月[95%CI：7.6~15.7个月]），依维莫司联合治疗可显著降低36%的疾病进展和死亡风险（HR0.64，95%CI：0.46~0.89，P=0.）。
来曲唑治疗组中有53例患者在疾病进展后交叉至依维莫司联合治疗组，获得额外5.5个月的PFS（95%CI：3.8~8.2个月）。OS尚未到达。
ITT人群和交叉人群的PFS
亚组分析显示，无论是原发还是继发性内分泌耐药，均可从依维莫司联合来曲挫治疗中得到PFS获益；无论是内脏转移和非内脏转移患者也可从依维莫司治疗中得到PFS获益。
在安全性方面，本研究中不良反应事件和其他依维莫司研究结果相似，依维莫司是安全可管理的。依维莫司联合来曲唑组中常见的不良事件包括口腔炎、高甘油三酯血症、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高、感染、高胆固醇血症、皮疹、白细胞减少和中性粒细胞减少、腹泻、头痛、贫血、肺炎和疲劳。绝经前患者应密切监测和积极管理血糖和血脂。
研究结论
该研究结果表明，对于他莫昔芬治疗失败的绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，一线治疗在来曲唑基础上加入依维莫司可较单独来曲唑治疗显著改善患者PFS，即便来曲唑进展的患者交叉接受依维莫司联合也可获益。
徐兵河教授
主任医师，教授，博士生和博士后导师
现任中医院国家新药（抗肿瘤）
临床研究中心(GCP中心)主任
中国医学科学院、北京协和医学院学术委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家癌症中心乳腺癌早诊早治专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
乳腺癌专业委员会前任主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
StGallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌（ABC）治疗国际共识指南专家团成员
参考文献：
FanY,SunT,ShaoZM,etal.EffectivenessofAddingEverolimustotheFirst-lineTreatmentofAdvancedBreastCancerinPremenopausalWomenWhoExperiencedDiseaseProgressionWhileReceivingSelectiveEstrogenReceptorModulators:APhase2RandomizedClinicalTrial.JAMAOncol.Aug26;e.doi:10./jamaoncol...
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