本章的临床关键“更年期”指的是当卵巢功能逐渐下降导致性类固醇产生及其后遗症减少时，女性生殖生活的阶段。因为这个阶段是衰老过程的正常结果，所以不应该将其视为内分泌病。更年期是指最后一次月经期，这种情况平均发生在51.5岁。围绝经期是指几年逐渐减少的卵巢功能，可能与雌激素水平降低的症状有关。男人经常生产配子（精子），直到他们生命的第七和第五个十年。女性天生就拥有他们将拥有的所有配子（蛋）。出生时，两个卵巢都有数百万个卵母细胞。通过闭锁（生理损失）过程，在月经初潮时，两个卵巢中仍有约,个卵母细胞。通常，在繁殖期间仅约个卵母细胞将排卵，其通常从15岁延伸至50岁，此时不再有效的卵母细胞残留。更年期代表由响应性卵巢卵泡产生的激素的最后一次子宫出血。它也代表了女性生殖生活的终结。围绝经期和更年期的体征和症状与逐渐减少卵巢卵泡中雌激素的分泌有关。症状和体征包括潮热，失眠，烦躁和早期记忆丧失，阴道萎缩和干燥后期发展。骨骼中的钙损失是雌激素效应丧失的常见迹象。人们普遍报道压力性尿失禁和皮肤胶原蛋白流失。在更年期或之前广泛的激素替代现在已经发展成为具有显著更年期症状的女性更具选择性和短期的激素疗法。美国和英国的前瞻性研究证实了一些好处（较少的潮热，情绪变化，骨质流失和结肠直肠癌），但也证实了当使用激素（雌激素和孕激素）时乳腺癌和中风的风险增加治疗症状。更年期的一线治疗应从生活方式改变开始，如饮食和运动，以控制轻度至中度症状，为那些有重大问题的女性保留激素疗法。有子宫的妇女需要联合（雌激素和孕激素）激素治疗，以保护子宫内膜免受未反对的雌激素的影响，这可能导致增生和癌症。在更年期激素治疗之前，应仔细考虑风险收益率和充分的知情同意。随着平均预期寿命的增加，在美国和其他地方（表35-1），女性和男性往往生活在他们生命的第九个十年。从身体和心理活动的角度来保持他们的生活质量是他们的首要任务。生殖功能结束后，许多女性将活30至40年。“更年期”是指在男性和女性中降低生殖能力的一段时间。对于女性来说，这段时间的生活主要表现在最后一次月经期或绝经期以及导致最后月经称为围绝经期的可变时间。更年期和围绝经期更年期字面意思是最后一次月经期。更年期的确切时间通常是在回顾中确定的;也就是说，1年没有月经。在大多数女性中，更年期发生在50至55岁之间，平均年龄为51.5岁，但有些人在40岁之前就已经更年期（过早绝经），而少数人可能会在60岁之前进行月经。图35-1从出生到绝经的卵母细胞密度（箭头）的组织学图解。注意出生时的卵子数量很多，偶尔也会有更年期或接近绝经的卵子。表35-1女性出生时有万到万个卵母细胞（原发性卵巢卵泡），并且初潮到达月经初潮（第一次月经），有大约,个可能有反应的卵子。图35-1显示了从出生到50岁时卵母细胞密度的降低。大多数女性在月经初潮和绝经期间排卵约次，在此期间，几乎所有其他卵母细胞都因闭锁而丢失。当卵母细胞全部排卵或变得无关紧要时，卵巢对垂体促性腺激素的反应最低，雌激素和黄体酮的卵巢产生结束，卵巢雄激素的产生减少。这些荷尔蒙的改变经常导致绝经后妇女的身体，心理和性生活的不愉快甚至有害，这可能对她们的生活质量产生负面影响。绝经很少发生，因为卵巢功能突然丧失。在绝经前的几年里，卵巢开始出现即将失败的迹象。无排卵变得很常见，导致雌激素的无对抗产生和月经周期不规则。偶尔会出现沉重的月经，子宫内膜增生，以及情绪和情绪变化的增加。在一些女性中，潮热（或潮红）和盗汗在最后一次月经之前就开始了。这些围绝经期症状可能在月经完全丧失和绝经后激素水平达到之前3至5年发生。有些女性可能会遭受更为突然的雌激素损失。这通常发生在外科手术干预后，可以消除或损害卵巢或其血液供应，或者偶尔在化疗或癌症放疗后进行。超重的女性可能会在绝经后的许多年间间接地大量间接产生雌激素。来自卵巢和肾上腺的雄烯二酮在外周脂肪组织中转化为雌酮，然后能够以合理的细胞色调维持阴道，皮肤和骨骼并减少闪光的发生率。尽管这种无对抗的雌激素在症状控制方面可能对女性有益，但它也是肥胖女性中子宫内膜或乳腺癌发病率增加的原因。重要的是，所有绝经后妇女都要定期进行乳房检查，如果发生阴道异常出血，则进行子宫内膜取样。绝经前期据说在40岁之前达到更年期的女性有过早绝经或卵巢早衰。卵巢早衰的其他原因包括涉及X染色体的异常核型，脆性X综合征的携带状态，半乳糖血症和可能导致许多其他内分泌器官衰竭的自身免疫性疾病。卵巢衰老和激素变化卵巢在正常的月经周期中产生一系列激素。在促黄体激素（LH）的影响下，来自肝脏的胆固醇用于在卵巢卵泡的卵泡膜细胞中产生雄激素，雄烯二酮和睾酮。反过来，它们在卵母细胞周围的颗粒细胞中转化为雌激素。排卵后，黄体细胞（黄体化颗粒细胞）制造并分泌黄体酮和雌激素。这些性激素的合成取决于活卵泡和卵巢基质的存在以及卵泡刺激素（FSH）和LH的产生，其量足以诱导其生物合成活性。雌激素更年期后，雌二醇（E2）值下降（仅为10至50pg/mL），但雌酮水平可能会增加。雌酮（E1）可以通过来自卵巢和肾上腺的雄烯二酮的外周转化来产生。在一些女性中，绝经后雌激素的量可能相当大。雄激素女性通常通过胆固醇代谢转化为雄烯二酮和睾酮来产生大量的雄激素。虽然雄激素的主要部分被芳香化成雌激素，但是一些雄激素是循环的。更年期后，循环雄激素水平降低，雄烯二酮降至不到正常月经年轻女性的一半，而睾酮在约3至4年逐渐减少。尽管绝经后妇女产生较少的雄激素，但由于雌激素的反对，它们往往对它们更敏感。这种情况有时会导致不受欢迎的变化，例如面部毛发过度生长和乳房尺寸减小。孕酮随着更年期后更年期和卵巢衰竭期间的无排卵，黄体酮的产生下降至低水平。存在的最小孕酮不足以诱导那些将雌二醇转化为效力较弱的硫酸雌酮并降低细胞雌激素受体水平的细胞质酶（雌二醇脱氢酶和雌酮硫酰转移酶）。总之，这可能导致子宫内膜中雌激素诱导的有丝分裂增加。黄体酮的缺乏还可以防止子宫内膜的分泌性组织学转化及其随后的脱落。因此，围绝经期通常与不规则的阴道出血，子宫内膜增生和细胞异型性以及子宫内膜癌的发病率增加有关。促性腺激素两种促性腺激素LH和FSH在垂体前叶中产生。当雌激素水平低时，下丘脑中的弓状核和室旁核不受负反馈的影响，能够将更多量的促性腺激素释放激素（GnRH）分泌到垂体门脉循环中。反过来，这会刺激LH和FSH释放到循环中。导致GnRH脉冲释放增加（以及随后的促性腺激素释放）的较高中枢神经系统神经递质也被认为在下丘脑的其他地方具有平行作用，特别是在体温控制区域。这导致突然诱导皮肤血流量增加和出汗，即热潮红，这是更年期的特征。绝经后妇女的典型FSH水平大于40IU/L.临床表现雌激素的减少与泌尿生殖器萎缩和骨质疏松症有关（表35-2）。虽然绝经后妇女的心脏病和癌症发病率较高，但这些不良事件与内源性雌激素减少之间的关系以及激素治疗对这些不良事件的影响仍然存在争议。一般症状大约85％的女性在经历更年期时会遇到潮热，但这些女性中约有一半并未受到严重干扰。对于大约40％受影响的女性来说，热潮是一种最令人痛苦的经历。闪烁可能每30至40分钟发生一次，但更常见的是每天发生8至15次。可能伴有出汗，头晕和心悸。通常情况下，烫手可能会在晚上唤醒女人并影响她的睡眠质量。虽然引发热潮红的确切机制尚不清楚，但它们可能是由过度的去甲肾上腺素能活动引起的。研究表明，在大多数潮热之前，血浆去甲肾上腺素显著增加。内啡肽水平也有相关的降低。由于夜间频繁闪光，女性可能会出现疲劳和烦躁不安的情况。图35-2说明了减少内啡肽和增加肾上腺素能活性对睡眠剥夺潮热和情绪的综合影响。图35-2雌激素减少（更年期和围绝经期）时内啡肽减少和肾上腺素能活性增加的综合影响。尽管绝经期（围绝经期）热潮红的确切机制尚不清楚，但有证据表明，下丘脑去甲肾上腺素可作为此临时事件的触发因素，导致体温调节紊乱。在热潮时，核心体温实际上可能略微降低，皮肤温度在短时间内从2度增加到10度。表35-2妇女经常服用镇静剂，催眠药或精神药物，以减轻雌激素缺乏引起的症状。有人抱怨混乱，记忆力减退，嗜睡，无法应对，以及轻度抑郁症。此外，低雌激素状态可能与失去平衡感有关，可能导致跌倒风险增加。当开始适当的激素疗法（单独使用雌激素和孕激素或雌激素）时，许多这些症状会大大改善。严重甚至持续的中度抑郁症不应仅仅归因于更年期的激素变化。泌尿系统症状阴道对雌激素非常敏感，它通过产生具有酸性分泌物（pH约4.0）的厚的湿润上皮来响应这种激素。雌激素的缺乏导致薄的，干燥的上皮细胞具有碱性分泌（pH7.0）。绝经后的阴道直径缩小，容易分裂和撕裂。萎缩性阴道炎可能导致令人不快的干燥，出院和严重的性交困难。由于膀胱和阴道来自相同的胚胎组织，因此一些绝经后妇女也会抱怨尿频症状，如尿频，尿急，夜尿和尿失禁也就不足为奇了。激素疗法显著改善萎缩性阴道炎，但不能预防或治疗尿失禁。骨质疏松骨骼重塑在整个生命过程中持续存在，但由于雌激素缺乏，破骨细胞活性远远超过成骨细胞放下骨骼的能力。在这些条件下，发生骨质减少并最终发生骨质疏松症。图35-3比较了正常的骨骼和骨骼与严重的骨质减少。骨质疏松症的早期临床症状是由于椎骨压缩性骨折导致的高度损失超过1.5英寸，这可能伴有急性和慢性背痛。其他重要的骨质疏松事件包括腕部和髋部骨折。绝经后10到15年，女性开始骨折的速度超过男性的三倍到五倍。在美国，每年约有20万名女性摔伤臀部，骨质疏松性骨折及其并发症的年度成本估计超过亿美元。早期的女性在生活中被剥夺了雌激素，早期的骨质疏松性骨质流失开始了。大多数钙从骨小梁中丢失，因此，脊柱和股骨颈是最常骨折的骨头。方框35-1列出了已知的女性骨质疏松症的危险因素。图35-3在双能X射线吸收测定法（DEXA）扫描中观察到的正常骨（A）和骨严重骨质减少（B）的外观。骨质疏松骨更易于骨折和畸形。方框35-1妇女骨质疏松症的已知风险因素方框35-2在65岁之前进行骨密度筛查骨质疏松症的家族史卵巢功能降低（雌激素减少）纤细的身体成分高加索人和亚洲人久坐不动的生活方式吸烟甲状腺过量使用皮质类固醇或抗惊厥药物建议女性患有以下任何风险因素：体重lb脆性骨折的历史药物或疾病引起的骨质流失史髋部骨折的家族史酗酒目前吸烟者类风湿关节炎来自美国妇产科学院（ACOG）实践公报（骨质疏松症），年9月。美国妇产科学院（ACOG）建议对患有危险因素的妇女（方框35-2）和65岁以上的无危险因素的妇女进行骨质疏松症的骨密度筛查。优选的筛查方式是全髋和脊柱的双能X射线吸收测量法。这些研究的结果以T评分表示，T评分是正常年轻成人的峰值骨矿物质密度的标准偏差（SD）。骨质疏松症定义为T评分小于-2.5SD。对于T评分小于-2.5SD或T评分为-2.0至-2.5SD的绝经后妇女，推荐药物治疗加上另外的骨折危险因素。如果使用骨密度测量来监测药物治疗的效果，应在治疗至少2年后重复进行。降低骨质疏松性骨折的风险需要改变饮食和生活方式。绝经后妇女每天应摄入1至0毫克的钙和至U的维生素D，其中含有2至3份乳制品。应鼓励那些不能或不会在其膳食中加入乳制品的人使用钙和维生素D补充剂。应避免过度补充以避免肾脏并发症。步行和负重运动都有助于增加骨矿物质量并降低引起骨折的风险。通过消除家中的地毯，在浴室中放置扶手以及最大限度地减少酒精饮料的使用，可以进一步降低跌倒的风险。除了预防骨质疏松症之外，除了许多其他健康原因外，还应该禁止吸烟。接受甲状腺功能减退症替代治疗的患者应进行测试，以确保他们没有接受过量（并且潜在的骨密度消耗）剂量。骨质疏松症的药物治疗包括雌激素（含或不含孕激素），选择性雌激素受体调节剂（SERMs），双膦酸盐，降钙素和甲状旁腺激素。妇女健康倡议（WHI）研究数据显示，与对照组相比，雌激素/孕激素联合治疗可使绝经后总骨折减少24％，髋部骨折减少34％。这意味着每年每10,名绝经后妇女的髋部骨折率从15例减少到10例。已经发现诸如雷洛昔芬的SERM有益于预防椎骨骨折，但是关于预防髋部骨折缺乏数据。双膦酸盐，例如阿仑膦酸盐，可有效预防并且在较高剂量下可治疗骨质疏松症而无需继续使用。通常，双膦酸盐几乎没有不良副作用。但是，必须采取适当的措施（空腹，直立，并用一大杯水），以尽量减少食道炎和食道溃疡的风险。降钙素和甲状旁腺激素都是骨质疏松症的二线辅助治疗方法。卵巢激素疗法四十多年来，卵巢激素疗法（HT）在过去被称为激素替代疗法（HRT），已被提倡用于一系列扩大的预防性适应症。最初，提供激素疗法用于治疗潮热和泌尿生殖器萎缩的症状。后来，越来越多的证据表明，预防骨质疏松症是卵巢激素治疗的一个特殊益处。许多大型观察性队列和病例对照研究表明，卵巢激素治疗可能通过多种不同的机制预防或延缓动脉硬化性心脏病和阿尔茨海默病的发病。另一方面，观察性研究引起了对静脉血栓形成/肺栓塞和乳腺癌相关风险的担忧。随机对照试验倾向于最小化观察性研究的偏差。然而，当观察到的条件相对不常见且所有被研究的女性都是志愿者时，它们很难并且耗时。为了控制观察性研究中固有的大多数偏差，开展了妇女健康倡议（WHI）研究，目的是分析卵巢激素治疗的风险和益处。研究的一组中有近17,名女性参与了比较共轭雌激素和醋酸甲羟孕酮与安慰剂的联合制剂。在WHI研究中还有一个仅含雌激素的臂。经过5年的随访，2年7月停止了卵巢荷尔蒙联合手臂。之前报道的所有手臂WHI研究都证实了对骨质疏松性骨折的保护作用。此外，发现结肠直肠癌的发病率降低了37％。这将导致每10,名女性每年减少6例结直肠癌（10对16）。然而，联合使用卵巢激素会增加冠状动脉疾病事件（29％），中风（41％），血栓形成（％）和乳腺癌（26％）的风险。虽然大多数风险在使用1至2年后有所增加，但只有在使用4年后，乳腺癌的风险才会增加。治疗组和安慰剂组之间的死亡率没有显著增加。与之前的几项研究相反，WHI发现对认知能力下降和痴呆有整体有害而非保护作用。4年2月，由于卒中风险显著增加，WHI的雌激素组仅停止了。它证实了对髋部骨折的保护作用，尽管发现联合手臂中没有其他重要发现存在。在WHI研究的仅雌激素组中，乳腺癌的风险没有增加。WHI研究受到广泛批评，因为她们在进入研究时（平均年龄63岁）大部分时间都已经过了绝经年龄。这既不是故意的也不是可取的，而是因为研究组必然由那些自愿参加研究的女性组成，并且作为一个群体，她们年龄较大。实验室/动物研究显示，在立即开始时，在性腺切除术后雌激素具有动脉粥样硬化的保护作用。对WHI数据的额外分析未能证实在绝经后不到十年开始治疗的受试者中冠状动脉事件增加。尽管已经确定了WHI研究的明确限制，但该研究结果对临床实践具有显著影响，并且目前谨慎地观察绝经后常规使用HT。现在普遍的共识是，联合卵巢激素治疗主要用于缓解显著的更年期症状，例如频繁的潮热，泌尿生殖器不适和其他生活质量问题。治疗时间应尽量减少，具体取决于患者的临床病程和偏好，以及知情同意后。另一方面，大多数专家建议年轻的低雌激素女性，如那些接受过早绝经或双侧卵巢切除术的女性，应服用HT。一项非常大的观察性队列研究，百万妇女研究（MWS）也讨论了绝经后（50岁）激素治疗的风险和益处。超过一百万妇女在联合王国注册，并且长期随访仍在继续。经过4年多的随访，MWS还报告了使用和不使用孕激素的激素治疗可增加患乳腺癌的风险。方框35-3总结了MWS的目标和发现。预防和治疗骨质疏松症的需要应该通过骨密度测定研究而不是卵巢状态来确定。在没有伴随的显著更年期症状的情况下，双膦酸盐或雷洛昔芬应被视为第一线治疗。卵巢激素治疗的管理由于发生子宫内膜增生和子宫内膜腺癌的高风险，仍然有子宫的妇女不应给予无反对的雌激素治疗更年期症状。同时使用孕激素对子宫内膜疾病具有保护作用，可以每月给药12天或每季度给药14天，并且可以预防子宫出血。寻求完全闭经的患者可以使用连续组合的雌激素/孕激素（例如，结合雌激素，0.mg和醋酸甲羟孕酮，每天2.5mg）。后一种方案的特点是不可预测的突破性出血，大多数患者在一年内达到闭经。WHI研究中仅雌激素组（具有较低的乳腺癌风险）表明，孕激素可能是接受激素治疗的患者中更重要的乳腺癌风险因素，因此应考虑尽量减少孕激素的接触。最近有一种趋势是在绝经后使用所谓的生物相同药物进行激素治疗。这可以通过使用美国食品和药物管理局批准的雌激素贴剂（与17-β雌二醇生物相同）和孕酮栓剂（与黄体酮生物相同）添加，用于仍然患有子宫的女性。该方法还避免了已经显示增加潜在有害的肝脏效应（例如凝血异常）的口服递送途径。已经提出使用释放孕激素的宫内节育器（曼月乐）来控制不规则出血并保护子宫内膜免受未反对的雌激素的影响。方框35-3百万妇女研究学习目标在年至4年期间，在英国（英国）招募和研究（随访）至少万名女性（50岁及以上），她们正在服用雌激素和孕激素，特别注重乳腺癌风险。学习规划观察性队列研究，70％的受试者参与并完成问卷和筛查计划。研究结果乳腺癌研究包括雌激素和孕激素的组合;仅雌激素;包括口服，透皮和植入激素，无论是连续给药还是顺序给药。过去激素使用者的乳腺癌风险并未增加。目前使用联合激素（雌激素和孕激素）的患者患乳腺癌的风险增加了2倍。目前雌激素使用者的乳腺癌风险仅增加1.3倍。研究作者估计，由于使用激素，英国在年至4年期间发生了20,例额外的乳腺癌病例。子宫内膜癌研究证实，使用雌激素的子宫女性患子宫内膜癌的风险增加，并且服用雌激素和孕激素的女性患子宫内膜癌的风险可能会降低。卵巢癌研究发现，以前的激素使用者没有增加卵巢癌的风险。目前的使用者患卵巢癌的风险增加了1.2倍。考虑到这种风险，该研究得出的结论是，每隔名女性服用激素就会有一例额外的卵巢癌病例，并且在5年内，名激素使用者会有一例额外的卵巢癌死亡病例。激素治疗超过4个月后严重持续出血或间歇性出血应促使寻找子宫病理。优化更年期症状控制虽然减少了治疗的不良副作用，但可以通过使用最低有效剂量并且当症状未得到充分控制时用连续透皮雌激素代替雌激素的口服制剂来实现。当患者主要
