问：
患者38岁，闭经3年。期间曾口服1次克龄蒙，有出血，后服中药调理，至今未来月经。体质指数24kg/m2，血糖、肝功、肾功、甲功均正常。超声检查：子宫内膜0.3cm，余未见异常；AMH1.68ng/ml；性激素检查：FSH6.5mIU/ml，LH4.7mIU/ml，E.16pg/ml，P0.05ng/ml，T0.ng/ml（正常值为0.~0.ng/ml），PRL17.07ng/ml。妇科检查，未见明显异常；目前考虑什么疾病，如何治疗呢？
明玥太原市妇幼保健院李艳老师解答：
一、世界卫生组织WHO把排卵障碍分为三型，这一分类法，自上世纪80年代后即得以应用，我将这一分类法延伸，但前提需要排除下生殖道性闭经、先天性无子宫、性发育异常、妊娠等疾病，排除这些问题后再来以孕激素试验、雌孕激素试验划分型别，根据不同型别使用不同方案来治疗，这样诊断与治疗则非常清晰明了。
Ⅰ型：内源性促性腺激素降低，雌激素水平极低，其中也包括FSH、LH正常，但雌激素很低，是中枢性闭经的特殊类型，此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。
Ⅱ型：促性腺激素水平正常，有一定内源性雌激素，此型多见于多囊卵巢综合征、卵巢储备功能降低、体重异常、部分甲状腺、肾上腺功能异常等疾病导致的排卵障碍，此型孕激素试验阳性即撤退后有出血。
Ⅲ型：高促性腺激素性性腺功能低下，此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。
孕激素试验阳性：为Ⅱ型排卵障碍，使用孕激素就可以出血，说明患者能分泌生理剂量的雌激素，雌激素使子宫内膜增长到一定厚度，达到出血的阈值，在使用孕激素后，能发生撤退性出血，所以Ⅱ型排卵障碍不缺雌激素，只缺孕激素，“缺什么，补什么”，只需要补充孕激素，是不需要补充雌激素的。
如果孕激素试验阴性（排除妊娠），则需要做雌孕激素试验。
如果孕激素试验阴性、雌孕激素试验阴性：为下生殖道、子宫性闭经。
如果孕激素试验阴性、雌孕激素试验阳性：为Ⅰ型排卵障碍或Ⅲ型排卵障碍，患者之所以使用孕激素无撤退性出血，是由于雌激素太低，子宫内膜太薄，单用孕激素不能有撤退性出血；而只有补充雌激素，使子宫内膜增厚，然后再补充孕激素，才能发生撤退性出血，故也可以称之为低雌激素性闭经。雌激素低，必定孕激素也低，所以Ⅰ型排卵障碍和Ⅲ型排卵障碍是既缺雌激素又缺乏孕激素。“缺什么，补什么”，此时既要补充雌激素，又要补充孕激素，复方制剂（来月经方案）：克龄蒙、芬吗通。
为了方便大家理解，以下是我总结的可以看做孕激素种类：孕激素有三大类：第一类是口服的孕激素如微粒化黄体酮、地屈孕酮、甲羟孕酮等。补充孕激素，不仅剂量要给足，使用时间也必须达到，才能充分预防子宫内膜癌的发生。使用孕激素剂量：每天转化子宫内膜剂量：黄体酮~mg/d，甲羟孕酮5~10mg/d，地屈孕酮10~20mg/d；使用孕激素的时间：如果每月使用孕激素7天内膜癌发生几率3%~5%，10天发生几率2%，大于12天发生几率为0；
第二类是复方短效口服避孕药，它是雌孕激素复方制剂，但是是以孕激素活性为最强，所以换一个角度来看，也可以把它看成是高效的孕激素，因此也可以用来调整月经周期，可以降低高雄激素血症，同时还有避孕的作用，但在使用时，要注意其禁忌证；
第三类是曼月乐环，它所含的为左炔诺孕酮，也是一种高效的孕激素，所以也可以治疗无排卵性异常子宫出血，保护子宫内膜。
另外对于育龄期妇女如有生育要求，也可以促排卵治疗。
二、闭经的诊断流程
在临床中对于闭经的诊断分为4大步。
第一步：通过病史、妇科检查和盆腔超声，首先除外生殖道性闭经。如果患者下生殖道性闭经、先天性无子宫或外生殖器性别不清，则不再往下进行第二步，可结合第三步性激素化验及染色体检查、MRI等其它相关检查来分析。
第二步：进行试验。包括：孕激素试验和雌孕激素试验（首先排除妊娠）。
孕激素试验（+）：表明生殖道正常，为Ⅱ型排卵障碍。如果孕激素试验阳性，则不再进行雌孕激素试验；如果阴性，则需要进行雌孕激素试验。
孕激素试验（-）、雌、孕激素试验（-）：表明下生殖道、子宫性闭经。
孕激素试验（-）、雌、孕激素试验（+）：表明生殖道、子宫正常，发生了低雌激素性闭经，为Ⅰ型和Ⅲ型排卵障碍。
注意事项：对于原发性闭经无第二性征发育（即低雌激素性闭经，包括Ⅰ型和Ⅲ型排卵障碍性疾病）的患者，原则上也是要进行孕激素试验、雌孕激素试验的。但是对于青春期性幼稚患者，如果雌激素增加过快，可影响身高的增长、影响子宫的最终发育及乳腺的发育和对称性。所以治疗起始雌激素应从小剂量开始，使子宫、乳房、性器官如同进入青春期那样逐渐长大，同时小剂量的雌激素还可以促进长骨生长。
第三步：基础生殖激素测定。根据性激素检查结果，结合临床表现及孕激素试验、雌孕激素试验来判断为几型排卵障碍。可见在进行闭经诊断时，性激素检查只排在第三步，所以在临床上对于闭经的患者，孕激素试验、雌孕激素试验更重要。
第四步：GnRH刺激试验，区别是下丘脑性闭经还是垂体性闭经。
因为下丘脑、垂体性闭经均为低雌激素性闭经，所以治疗方案是一样的，既需要补充雌激素，又需要补充孕激素，故这一步在临床上一般较少使用。
由于第四步一般很少使用，故我们的常规诊断记住前三步即可。对于原发性闭经诊断步骤一般有三步；而对于多数继发性闭经只需要两步（省略第一步）。
三、分析病例
1、此病例不足之处：对于继发闭经的患者，在排除妊娠后，首先做孕激素试验，但该医生却直接给了克龄蒙，而只有孕激素试验阴性、雌孕激素试验阳性的患者才需要补充HRT。
2、患者闭经3年，期间曾使用克龄蒙有出血，已排除子宫性闭经；从化验单及AMH值来看，又可排除III型排卵障碍，目前患者诊断集中在为I型排卵障碍还是II型排卵障碍呢？此时需要做孕激素试验，在临床上很多医生看到子宫内膜比较薄，或者雌激素比较低，就想当然不使用孕激素试验，认为不会出血。但是据有关研究，对例闭经患者的孕激素撤退性出血分析，根据ROC曲线计算，内膜0.5cm预测孕激素撤退性出血的阳性预测值为67.0%，阴性预测值为46.6%，E.4pmol/L预测孕激素出现撤退性出血的阳性预测值为70.0%，阴性预测值为62.0%，内膜0.5cm及以下者孕激素撤退出血阳性者18例（40.0%），E.4pmol/L以下者孕激素撤退出血阳性者21例（42.0%）。所以说无论是雌激素水平或超声报告的子宫内膜厚度只供我们对病情的总体评估，对于停经或闭经的患者都需要进行孕激素撤退试验。
3、如果孕激素试验阳性，则为II型排卵障碍，表明患者不缺乏生理剂量雌激素，不来月经是因为无排卵导致的，需要定期补充孕激素即可；如果孕激素试验阴性、雌孕激素试验阳性，表明患者缺乏生理剂量雌激素，结合性激素化验单，此时应该划分在I型排卵障碍中，患者既缺乏雌激素又缺乏孕激素，故既需要补充雌激素，又要补充孕激素，常使用人工周期治疗，复方制剂（来月经方案）克龄蒙或芬吗通。如果考虑为I型排卵障碍，患者需要做头颅核磁来排除颅内占位性病变的可能。
4、所以如果大家能够很好掌握排卵障碍的分型，也能够熟练掌握上述的方法，那大家基本上就可以治疗很多月经异常相关的疾病了。
参考文献:
高凤霞,郁琦,甄璟然,等.闭经患者孕激素撤退性出血例临床分析.生殖医学杂志,,(07):-.
作者简介李艳
中国妇产科网妇科内分泌频道执行主编
编著发行妇科内分泌书籍七本
太原市妇幼保健院生殖内分泌科主任
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